Автореферат: Роль возрастного андрогенного дефицита в патогенезе аденомы предстательной железы

ВВЕДЕНИЕ

Согласно современным представлениям, наряду с половыми и гипофизарными гормонами, центральную роль в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) играют факторы роста. Они участвуют непосредственно в процессах нормального морфогенеза предстательной железы (ПЖ), а также в развитии гипер-, дис- и неопластических изменений [Абелев Г.И. и соавт., 2004; Доста Н.И., 2007, Берштейн Л.М., 2007]. Их изучение является одним из современных, активно разрабатываемых направлений в медицине [Hellawell G.O. et al., 2002; Reynolds A. et al., 2006]. В частности, большое внимание в последнее время уделяется изучению факторов роста при ДГПЖ и возможности их использования в клинической урологии для решения вопросов диагностики и прогнозирования течения заболевания [Finne P. et al., 2000; Giovanna А.et al., 2009].

Из всех факторов роста в данном исследовании мы рассматривали инсулиноподобный фактор роста I (ИФР I), трансформирующий фактор роста-в1 (ТФР-в 1) и белок 3 связующий инсулиноподобный фактор роста (БСИФР 3). ИФР I является непосредственным промотором митогенного сигнала для эпителиальных клеток ПЖ, с последующей их гипер- и/или дис-, и/или неопластической трансформацией. ИФР I находится в сыворотке крови в инактивированной форме за счёт соединения с белком БСИФР 3 [Кушлинский Н.Е., 2004; Морозов А.П., 2007]. ТФР-в 1 представляет собой белок, который вырабатывается клетками стромы во всех органах и тканях, в том числе и ПЖ. Основная роль ТФР-в 1 в норме - это подавление процессов пролиферации и контроль дифференцировки эпителиальных и эндотелиальных клеток ПЖ [Фаллер Д.М. и соав., 2006].

Существующие проблемы предсказания естественного и клинического течения ДГПЖ, дифференциальной диагностики заболевания определяют необходимость поиска новых высокоспецифичных методов стратификации пациентов с доброкачественной и злокачественной патологией ПЖ [Сергеева Н.С., 2000]. Не менее важной остается проблема определения до начала консервативного лечения мужчин с высоким потенциалом неблагоприятного клинического течения заболевания [Доста Н.И., 2007].

В настоящий момент не установлены популяционные референсные значения ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови пациентов с патологией ПЖ в разных возрастных группах, не изучены вопросы клинического и естественного течения ДГПЖ во взаимосвязи с указанными цитокинами, не определено их значение в вопросах диагностики. Поэтому изучение ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 у пациентов с ДГПЖ, в том числе с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН), представляет, с нашей точки зрения, большой научный интерес и определяет актуальность исследования.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Связь работы с крупными научными программами, темами

Исследование по изучению клинико-патогенетических особенностей ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1), белком 3 связующим инсулиноподобный фактор роста в сыворотке крови выполнялось в рамках научно-исследовательской работы «Клинико-патоморфологические особенности морфогенеза соматических заболеваний и злокачественных новообразований разной локализации у населения в условиях экологического неблагополучия» (номер государственной регистрации №20073666 от 20.12.2007 года, головное учреждение УО «Гомельский государственный медицинский университет»). Сроки выполнения 2007-2012 гг.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: установить патогенетические особенности клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и улучшить дифференциальную диагностику заболевания со злокачественными опухолями простаты.

Задачи исследования:

1. Определить значения уровней содержания в сыворотке крови факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1) и белка 3 связующего инсулиноподобный фактор роста при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

2. Определить взаимосвязь факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1) и белка 3 связующего инсулиноподобный фактор роста с уровнем содержания половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови и клиническими параметрами доброкачественной гиперплазии предстательной железы до начала лечения.

3. Установить особенности клинического течения заболевания у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы во взаимосвязи с факторами роста сыворотки крови (инсулиноподобный фактор роста I, трансформирующий фактор роста-в 1), белком 3 связующим инсулиноподобный фактор роста и простатспецифическим антигеном.

4. Определить значение исследованных клинико-лабораторных показателей для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Объект исследования: 80 пациентов с ДГПЖ, 30 - с раком ПЖ (РПЖ) и 30 практически здоровых мужчин.

Предмет исследования: показатели уровня содержания в сыворотке крови факторов роста, гормонов, ПСА, а также клинико-морфологические параметры ПЖ. инсулиноподобный предстательный гиперплазия

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие гипер- и диспластических изменений в ПЖ сопровождается статистически значимым повышением уровня инсулиноподобного фактора роста I в сыворотке крови по сравнению со здоровыми мужчинами. Максимально повышенные значения инсулиноподобного фактора роста I наблюдаются при ДГПЖ в сочетании с ПИН.

2. Взаимосвязь факторов роста с клиническими параметрами и гормональным статусом у пациентов с ДГПЖ отражает наличие не только гормонального, но и цитокинового пути регуляции гиперпластического морфогенеза предстательной железы.

3. У пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН инсулиноподобный фактор роста I крови является независимым прогностическим критерием, оказывающим влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания на протяжении первых двух лет наблюдения (р=0,01), а у больных с ДГПЖ без ПИН таким независимым прогностическим критерием является общий простатспецифический антиген (р=0,002).

4. Комбинированное использование сывороточного значения инсулиноподобного фактора роста I, общего простатспецифического антигена и показателя плотности простатспецифического антигена повышают качество дифференциальной диагностики ДГПЖ за счёт улучшения характеристик теста - диагностической чувствительности (75,0 %); диагностической специфичности (92,7 %); диагностической точности (83,8 %) по сравнению с использованием только общего простатспецифического антигена (диагностическая чувствительность теста 61,0 %; диагностическая специфичность теста 87,0 %; диагностическая точность теста 74,0 %) и показателя плотности простатспецифического антигена (диагностическая чувствительность теста 70,0 %; диагностическая специфичность теста 90,0 %; диагностическая точность 80,0 %).

Личный вклад соискателя

Участие автора в выполнении диссертационной работы состоит в обосновании темы, организации исследования, проведении отбора больных с патологией ПЖ и лиц контрольной группы, выполнении мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ, ведении медицинской документации, самостоятельной статистической обработке и анализе полученных результатов с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (с личным участием автора 80%), написании и оформлении публикаций. В работах [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8] показано значение необходимости исследования молекулярно-биологических маркёров при патологии ПЖ, определены значения уровней содержания в сыворотке крови ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 и установлена взаимосвязь исследуемых факторов роста с клиническими параметрами ПЖ и гормонами крови; выявлены особенности клинического течения ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста и показана их клиническая значимость (с личным участием автора 90%). На основании полученных результатов совместно с соавторами рассмотрен вопрос дифференциальной диагностики ДГПЖ с использованием современных молекулярно-биологических маркёров [9] (с личным участием автора 80%). На основании полученных результатов сформулировал выводы диссертационной работы, оформил заявку на «Способ дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы» [11] (с личным участием автора 70%). Полученные результаты исследования включены в тематические лекции и практические занятия по урологии в УО «Гомельский государственный медицинский университет» и УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования» на кафедре урологии и нефрологии.

Апробация результатов диссертации

Полученные результаты докладывались на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 17-й итоговой научной сессии Гомельского ГМУ (февраль, 2008), совместной конференции отделений ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ» г. Гомель (март, 2008), 5-й Международной научной конференции «Донозология-2009» г. Санкт-Петербург (декабрь, 2009), конгрессе «Достижения медицины» г. Минск (февраль, 2010).

Опубликованность результатов диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ: 6 статей в рецензируемых журналах (3 - единолично, 4 - за рубежом); 1 статья в сборнике рецензируемых работ; 2 тезисов в сборниках научных трудов и материалах научных конференций.

Всего имеется 7 публикаций по теме диссертации, соответствующих пункту 18 Положения о присуждении учёных степеней и присвоении учёных званий в Республике Беларусь. Общее количество опубликованных авторских листов - 3,2.

Подана заявка и получено заключение предварительной экспертизы на выдачу патента Национального Центра интеллектуальной собственности Государственного комитета по науке и технологиям Республики Беларусь на изобретение № 20090903 от 19.07.2009 г. «Способ дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы».

Структура и объём диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав результатов исследования, главы обсуждения полученных результатов, заключения, рекомендаций по практическому использованию полученных результатов, библиографического списка, приложений. Содержание работы изложено на 115 страницах, включает 15 таблиц (8 страниц), 14 рисунков (7 страниц), 8 приложений (8 страниц). Список использованных источников включает 164 наименования, из них 11 соискателя и соавторов, из них - 70 на русском языке и 94 - на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Было обследовано 80 пациентов с впервые установленным диагнозом ДГПЖ, которые составили основную группу. Для проведения сравнительного анализа была подобрана группа из 30 пациентов с РПЖ и 30 здоровых мужчин (таблица 1).

Таблица 1 - Характеристика пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, РПЖ и группы здоровых мужчин по возрасту, объёму ПЖ, IPSS на момент включения в исследование

Примечание -* различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ (р<0,05)

Основная группа была разделена на две подгруппы: ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН. Подгруппа пациентов с ДГПЖ без ПИН составляла 60 человек. Всем пациентам с ДГПЖ производилось пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ. Определение уровней общего и свободного ПСА у пациентов с ДГПЖ производилось в динамике на протяжении первого и второго года наблюдения.

У пациентов с ДГПЖ без ПИН учитывалась скорость прироста общего ПСА (не более 0,75 нг/мл/год). Определялась плотность ПСА - медиана плотности ПСА составляла у пациентов этой подгруппы 0,07 [0,05; 0,11] нг/мл/см3 (не > 0,13-0,15 нг/мл/см3), учитывалась динамика изменения объёма ПЖ при УЗИ. Определяли соотношение свободного ПСА к общему ПСА. Среднее значение ИФР I в сыворотке крови у пациентов этой подгруппы составляло 109,5 [95 % ДИ 101,7-117,4] нг/мл.

Подгруппа пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН низкой и высокой степени включала 20 человек. Медиана плотности ПСА составляла 0,18 [0,13; 0,27] нг/мл/см3. У всех пациентов диагноз был верифицирован морфологически. Перед биопсией ПЖ проводилась антибактериальная терапия для профилактики гнойно-септических осложнений, а также профилактика геморрагических осложнений (рационализаторское предложение № 61 от 12.02.2008 ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ» г. Гомель) [10]. У пациентов с ПИН производилась оценка уровня общего и свободного ПСА в динамике через 1-3 месяца на протяжении двух лет. Оценка клинического течения и исход заболевания в группе ДГПЖ осуществлялась по истечении двух лет наблюдения.

В группу здоровых мужчин были включены пациенты без выраженных симптомов нижних мочевых путей (СНМП), с нормальным уровнем ПСА, нормальными данными ПРИ и ТРУЗИ. Определение общего ПСА в сыворотке крови, ПРИ производилось в динамике с интервалом один год. У всех этих пациентов скорость прироста общего ПСА составляла ?0,75 нг/мл/год. Медиана плотности ПСА составляла 0,04 [0,02; 0,13] нг/мл/см3.

Пациенты группы с РПЖ были представлены местнораспространённой и метастатической формами заболевания. Группа из 24 пациентов с впервые установленным местнораспространённым РПЖ с Т3-4Nх-1M0. Медиана плотности ПСА у этих пациентов составляла 0,46 [0,32; 1,23] нг/мл/см3. Группа из 6 пациентов с метастатическим РПЖ Т3Nх-1M1. Медиана плотности ПСА составляла у пациентов с метастатической формой РПЖ 1,31 [0,8; 1,82] нг/мл/см3. У всех пациентов с РПЖ диагноз верифицирован гистологическим методом с определением степени злокачественности по шкале Глисона. Обследование пациентов на предмет распространённости РПЖ производилось в соответствии со стандартами обследования онкологических больных.