Автореферат: Роль возрастного андрогенного дефицита в патогенезе аденомы предстательной железы

Забор крови для определения ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1, общего и свободного ПСА, половых, гипофизарных гормонов осуществлялся из кубитальной вены до начала проведения специального лечения и манипуляций на ПЖ. В последующем путем центрифугирования получали сыворотку крови. Концентрацию ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы «DRG» (США) IGF I 600, IGFBP 3, TGF-в 1. Концентрацию общего и свободного ПСА в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы «Хема-Медика» (Россия) и «DRG» (США). Исследования проводились на анализаторе «Behring Elisa Processor II» фирмы «Behring» (Германия). Определение половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови осуществлялось радиоиммунологическим методом на гамма-счетчике «Vizardi 1470» (Чехия). Использовались стандартные наборы реактивов фирмы «ХопИбох» (Беларусь).

Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты исследования тестированы на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорс и W-теста Шапиро-Уилка. Использовались параметрические и непараметрические методы статистической обработки полученных результатов. Различия считались статистически значимыми при р?0,05. Для дифференциальной диагностики ДГПЖ и РПЖ после сбора всей информации использовали дискриминантный анализ. Для отбора наиболее информативных признаков была использована процедура пошагового включения переменных. Использовали значения общего ПСА и ИФР I в сыворотке крови, а также значения плотности ПСА. Оценка коэффициентов дискриминантной функции производилась методом Лямбда Уилкса с использованием пакета статистических программ SPSS 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка содержания ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1 в сыворотке крови у пациентов с патологией ПЖ и в группе здоровых мужчин

После проведения сравнительного анализа Крускаля-Уоллиса было установлено, что в исследуемых группах (ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, местнораспространённый, метастатический РПЖ и группе здоровых мужчин) существуют статистически значимые различия в уровне содержания в сыворотке крови ИФР I (р=0,0001), ТФР-в 1 (р=0,009), БСИФР 3 (р=0,008), общего (р=0,0001) и свободного ПСА (р=0,0001) (таблица 2). Было установлено, что у здоровых мужчин были самые низкие значения общего и свободного ПСА. Выявлено увеличение общего ПСА крови больше 4 нг/мл у пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ в сочетании с ПИН, местнораспространённым и метастатическим РПЖ. Значения общего ПСА были статистически значимо выше у пациентов с ПИН по сравнению с пациентами с ДГПЖ без ПИН (р<0,05) и статистически значимо ниже по сравнению с пациентами, у которых был установлен местнораспространённый РПЖ (р<0,05). Отмечено увеличение свободного ПСА крови во всех группах исследования по мере увеличения общего ПСА (таблица 2).

Таблица 2 - Характеристика пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ и группы здоровых мужчин по уровню содержания в сыворотке крови ИФР I, БСИФР 3, ТФР-в 1, ПСА до проведения лечения

Примечания:

1. *- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин и ДГПЖ с ПИН

2. **- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин, ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

3. ***- различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

4. ?- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин (р<0,05)

5. ??- различия статистически значимы относительно группы метастатического РПЖ (р<0,05)

Было установлено увеличение сывороточного уровня ИФР I во всех группах исследования по сравнению с группой здоровых мужчин, за исключением пациентов с метастатической формой РПЖ. Наиболее высокие значения ИФР I были отмечены у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН (167,7 [113,8; 193,9] нг/мл) и у больных c местнораспространённым РПЖ (124,1 [99,8; 140,5] нг/мл). У пациентов с ДГПЖ без ПИН также отмечалось статистически значимое повышение уровня ИФР I крови (102,3 [87,5; 132,4] нг/мл) по сравнению со здоровыми мужчинами (88,5 [74,5; 113,9] нг/мл) (р=0,03). Проведенное исследование показало, что содержание ИФР I в сыворотке крови было статистически значимо выше у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН по сравнению с пациентами с местнораспространённым РПЖ (р=0,02) и больными, у которых был установлен клинический диагноз ДГПЖ без ПИН (р=0,0005). Уровень ИФР I крови был выше у пациентов с местнораспространённым РПЖ, чем у больных с ДГПЖ без ПИН, однако различия не были статистически значимыми (р>0,05).

При исследовании уровня содержания белка БСИФР 3 в сыворотке крови максимальные его значения были отмечены в группе здоровых мужчин (5622,0 [5510,0; 5820,0] нг/мл), а минимальные - в группе пациентов c метастатическим РПЖ (5003,0 [4417,0; 5369,0] нг/мл). У пациентов с ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН отмечалось снижение уровня БСИФР 3 крови на фоне увеличения ИФР I, однако статистически значимые различия по сравнению с группой здоровых мужчин, отмечались только у пациентов с ДГПЖ без ПИН (р=0,004). Статистически значимых различий в уровне содержания БСИФР 3 крови у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН, ДГПЖ без ПИН и местнораспространённым РПЖ установлено не было (р>0,05).

У пациентов группы ДГПЖ без ПИН и здоровых мужчин был определён коэффициент отношения ИФР I к БСИФР 3, который составлял 0,01, а в группе пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН этот показатель был в три раза выше и его значение составляло 0,03 (р=0,0001).

Статистически значимых различий в уровне содержания ТФР-в 1 в сыворотке крови у пациентов с ДГПЖ по сравнению с группой здоровых мужчин установлено не было (р>0,05).

Исследование гормонального статуса в изучаемых группах пациентов установило статистически значимое снижение уровня общего тестостерона у пациентов группы ДГПЖ в сочетании ПИН по сравнению с пациентами группы ДГПЖ без ПИН (р=0,02) и группы здоровых мужчин (р=0,04) (таблица 3).

Было установлено, что между такими значимыми клиническими параметрами, как ПСА и объём ПЖ, между исследуемыми цитокинами и гормональным статусом пациентов, а также между факторами роста и ПСА существует взаимосвязь. Полученная информация свидетельствует о наличии не только гормонального, но и цитокинового пути регуляции гиперпластического морфогенеза ПЖ с участием ИФР I

Таблица 3 - Уровень половых, гипофизарных гормонов в сыворотке крови пациентов с ДГПЖ без ПИН, ДГПЖ с ПИН, РПЖ и группе здоровых мужчин до проведения лечения

Примечания:

1. *- различия статистически значимы относительно группы здоровых мужчин (р<0,05)

2. **- различия статистически значимы относительно группы ДГПЖ с ПИН (р<0,05)

В группе здоровых мужчин была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь между объёмом ПЖ и уровнем свободного ПСА (r=0,5; р=0,001); между уровнем содержания в сыворотке крови ИФР I и концентрацией эстрадиола (r=0,49; р=0,03), описываемая уравнением регрессии:

ИФР I= - 68,5796 + 176,2888 Ч эстрадиол (1)

Выявленная взаимосвязь может свидетельствовать о важной пусковой роли эстрадиола и ИФР I в развитии гиперплазии в ПЖ. Объяснением этому может служить стимуляция тканевым эстрадиолом, образующимся в ПЖ вследствие ароматизации из тестостерона, тканевых фиброластов, которые в свою очередь, в ответ на стимуляцию эстрадиолом, увеличивают синтез ИФР I. Установленная взаимосвязь между объёмом ПЖ и свободным ПСА косвенно подтверждает роль последнего в активации и высвобождении ИФР I из транспортной формы с БСИФР 3 и наращивании клеточного пула ПЖ под действием митогенного ИФР I.

В группе пациентов с ДГПЖ без ПИН была выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между возрастом пациентов и объёмом ПЖ (r=0,25; р=0,04); между объёмом ПЖ и уровнем общего ПСА крови (r=0,51; р=0,00002). Это является подтверждением того, что распространённость ДГПЖ возрастает в популяции мужчин пожилого и старческого возраста. У пациентов группы ДГПЖ без ПИН была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между эстрадиолом и общим тестостероном крови (r=0,39; р=0,002), которая указывает на нарастание процессов ароматизации тестостерона, дисбаланс половых гормонов у мужчин пожилого и старческого возраста, и возрастающее значение эстрадиола в стимуляции синтеза ИФР I клетками стромы ПЖ.

В группе пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН была установлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между свободным ПСА и объёмом ПЖ (r=0,5; р=0,01); статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость между ИФР I и свободным ПСА (r= -0,5; р=0,02). Была установлена статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость ИФР I и пролактина (r= -0,4; р=0,04). Полученная информация подтверждает существование многофакторного и многоступенчатого механизма патологической гипер- и/или диспластической трансформации ПЖ с участием не только стероидных гормонов, пролактина, ПСА, но и ИФР I в организме мужчин пожилого и старческого возраста. Было установлено, что существует отрицательная корреляционная зависимость между объёмом ПЖ и БСИФР 3 (r= -0,7; р=0,01) у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН. Выявленная отрицательная взаимосвязь между БСИФР 3 и объёмом ПЖ свидетельствует о том, что чем выше уровень транспортного белка, тем меньше объём ПЖ, вследствие достаточной инактивации ИФР I указанным белком.

Клиническое течение заболевания у пациентов с ДГПЖ во взаимосвязи с факторами роста

Через один и два года от начала исследования нами была произведена оценка клинического течения заболевания в подгруппе ДГПЖ без ПИН и ДГПЖ в сочетании с ПИН (таблица 4).

Таблица 4 - Уровень содержания ПСА в сыворотке крови, объём ПЖ, IPSS у пациентов с ДГПЖ в сочетании ПИН, ДГПЖ без ПИН через два года от начала исследования

Примечание - * статистически значимые различия по сравнению с подгруппой ДГПЖ без ПИН (р<0,05)

У пациентов с ДГПЖ повышение уровня ИФР I крови выше 109,5 [95 % ДИ 101,7-117,4] нг/мл ассоциируется с неблагоприятным клиническим течением заболевания. В 89,6 % случаев у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН отмечалось прогрессирование заболевания, а у пациентов с ДГПЖ без ПИН прогрессирование заболевания отмечалось лишь в 32,2 % случаев (ч2=6,81; р=0,008). У больных с ДГПЖ в сочетании с ПИН ИФР I выступал в качестве независимого прогностического критерия (р=0,01), оказывающего влияние на время наступления прогрессирования и исход заболевания (таблица 5). По результатам исследования у пациентов с ДГПЖ без ПИН независимым прогностическим критерием неблагоприятного клинического течения заболевания выступал общий ПСА (р=0,002).

Таблица 5 - Результат оценки влияния на клиническое течение прогностических критериев, включенных в регрессионную модель Кокса, у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН

На основании полученной информации, указывающей на важную роль ИФР I в крови у пациентов с ДГПЖ, была произведена статистическая обработка данных с использованием метода логистической регрессии и определением отношения шансов (ОШ) развития гиперплазии, неоплазии у здоровых мужчин и пациентов с ДГПЖ. Было установлено, что повышение уровня ИФР I крови является фактором риска развития у здоровых мужчин как ДГПЖ (ОШ 1,02 (95 % ДИ 1,007-1,036); р=0,004), так и РПЖ (ОШ 1,03 (95 % ДИ 1,01-1,05); р=0,008). Было установлено, что высокие значения в сыворотке крови ИФР I являются фактором риска развития РПЖ у пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН (ОШ 1,02 (95 % ДИ 1,003-1,036); р=0,02). С учётом проведенного анализа был предложен алгоритм определения пациентов с неблагоприятным потенциалом клинического течения заболевания (рисунок 1).