Первым и основным признаком любого лейкоза является пролифе рация одной из лейкопоэтических тканей. Причем сразу же следует под черкнуть, что пролиферация эта носит генерализованный, непрерывный и неопластический характер, продолжается вплоть до смерти организма хозяина, чем она отличается от пролиферации реактивных, представляю щих лишь временное явление, например при лейкоцитозе. Инвазивность - неотъемлемое свойство злокачественных клеток, также характерна и для лейкозных элементов, правда, с небольшой оговоркой. Инвазия крови лейкозными клетками является при данном процессе непостоянным про явлением пролиферации, ибо картина крови при лейкозе на определенном этапе может быть нормальной. В то же время инвазия кроветворных орга нов - явление столь же закономерное, как и инвазивный рост раковых кле ток. Очень характерной, как и для других опухолевых клеток, является опухолевая прогрессия, т.е. приобретение более злокачественных свойств за счет иммуноселекции.
ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ. Лейкоз, так же как и другие злокаче ственные опухоли, может быть вызван канцерогенными воздействиями, причем большинство известных канцерогенов - химических и физических - способно приводить к развитию лейкоза. В таких случаях, видимо, пра-
51
вильнее называть эти факторы не канцерогенными, а лейкозогенными. Возможна вирусная этиология, как например, для лимфомы Беркитта. Под влиянием химических лейкозогенов заболевание особенно часто развива ется при интоксикации бензолом.
Чрезвычайно велико значение ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ в происхождении лейкоза. Уже через 2 года после взрыва атомных бомб в городах Хиросима и Нагасаки стало неуклонно расти число случаев лей коза, и более высокая заболеваемость лейкозом в этих городах сохраняет ся по сей день. Аналогичная картина наблюдается в районе Чернобыль ской аварии. Длительное и острое рентгеновское или радионуклидное об лучение также нередко приводит к развитию лейкоза.
ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ. Основу патогенеза лейкозов составляет клоновая теория, согласно которой образование лейкозных клеток обус ловлено мутацией с возникновением вначале одной мутантной клетки, а затем вследствие прогрессии - клона лейкозных клеток.
Лейкозов, как системных заболеваний, белой крови принято разли чать столько, сколько существует форм лейкоцитов, т.е. различают миело лейкозы, или неопластическую пролиферацию миелоидной ткани, лимфо лейкозы, когда речь идет о неоплазии лимфоидной ткани, и ретикулезы
при пролиферации ретикулярного ростка лейкопоэтической ткани. Однако лейкоз - не стабильное нарушение одной из гемопоэтических тканей, он характеризуется определенной динамичностью. Единство происхождения клеток кроветворных органов из мезенхимы определяет в какой-то степе
ни возможные варианты вовлечения клеточных популяций в единый лей козный процесс. В настоящее время сформулированы представления о существовании так называемых миелопролиферативных и лимфопроли феративных процессов, когда в течении болезни можно наблюдать или постепенное распространение пролиферации с одних миелоидных клеток на другие, или одновременную пролиферацию всех клеток в пределах си стемы. Эритремия, например, характеризуется пролиферацией всех трех ростков костного мозга с увеличением количества эритроцитов, лейкоци тов и тромбоцитов. Об этом говорит существование смешанных форм лейкозов - сочетание миелолейкозов с мегакариоцитарным лейкозом или эритремией. Эти данные позволяют понять возможные изменения гемато логической картины лейкоза, однако не следует думать, что лейкозы абсо лютно динамичны. Существуют достаточно стабильные формы, лишь иногда с некоторой динамикой клеточной пролиферации. Диагноз "лей коз" обычно ставится на основании обнаружения бластных опухолевых клеток в крови и костном мозге. Для постановки диагноза важное значе ние имеют гистохимические изменения клеток крови.
Современная классификация лейкозов приведена в таблице 2.
52
Таблица 2
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
ОСТРЫЕ |
ХРОНИЧЕСКИЕ |
1. Недифференцированный 2. Миелобластный 3. Лимфобластный и плазмобласт ный 4. Монобластный (миеломонобласт ный) 5. Эритромиелобластный 6. Мегакариобластный |
1. Лейкозы миелоцитарного про исхождения (хронический миелоз, хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полиците мия) |
2. Лейкозы лимфоцитарного про исхождения (лимфолейкоз, лим фоматоз кожи - болезнь Сезари, парапротеинемические лейкозы миеломная болезнь или плазмоци тома; первичная макроглобулине мия Вальденстрема; болезнь тя желых цепей - болезнь Франкли на) |
|
3. Лейкозы моноцитарного проис хождения (моноцитарный, мие ломоноцитарный), гистиоцитозы |
Наиболее часто наблюдаются две формы лейкоза - миелоз и лимфо лейкоз.
Количество лейкоцитов в крови может быть различно, и в зависи мости от их количества и качества лейкозы принято разделять на три группы.
Лейкемической формой лейкоза считаются те проявления болезни, когда количество лейкоцитов в периферической крови составляет сотни г/л. Сублейкемический лейкоз характеризуется наличием в крови десятков тысяч лейкоцитов, и, наконец, при алейкемической форме количество лейкоцитов или нормально, или меньше нормы, но в костном мозге обна
руживается увеличение бластных клеток.
Существование довольно большого числа алейкемических лейкозов лишний раз подтверждает, что основной лейкозный процесс происходит в тканях, а не в крови, изменения крови же есть лишь периферический сим птом этого процесса.
Лейкозы следует отличать по характеру течения, т.е. выделяют ост рые и хронические формы.
ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ встречается в молодом возрасте, чаще у муж чин.
Начинается он постепенно, но манифестация очень быстрая. Харак теризуется бессимптомным началом с постепенным развитием слабости, недомогания, болей в костях и суставах с субфебрильной температурой, Нередко заболевание начинается внезапно по типу острого сепсиса или ангины. В этих случаях типично наслоение язвенно-некротических про цессов со стороны слизистых, что связано с лейкемической инфильтраци-
53
ей ткани и распадом инфильтратов, а с другой стороны, с неполноценно стью гранулоцитов.
Острый лимфобластный лейкоз наблюдается, как правило, у детей. Он проявляется увеличением лимфоузлов, селезенки, печени, болями в костях и суставах, лихорадкой, геморрагиями, общей слабостью, быстрой утомляемостью. В крови находят или алейкемическую картину, или нали
чие бластных клеток, В костном мозге 30 % и более лимфобластов. По антигенным маркерам известно три формы лимфобластного лейкоза с бластными клетками, имеющими маркеры В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и не содержащих антигенов Т- и В-лимфоцитов. Последняя группа состав
ляет основную группу, первая встречается в 2-4 %, а вторая в 25 % случа ев.
Решающим для постановки диагноза острого лейкоза является ре зультат исследования крови и костного мозга. При остром лейкозе любого типа основную массу составляют недифференцированные клетки (мие лобласты, лимфобласты, ретикулярные клетки). Отмечается уменьшение или отсутствие эозинофилов и базофилов в крови, а при миелозе, кроме того, лимфопения. Молодые миелоидные клетки не содержат оксидазы в цитоплазме.
Для острого лейкоза характерным в лейкоцитарной формуле явля ется наличие так называемого лейкемического провала или зияния. Этот провал создается благодаря отсутствию промежуточных форм между са мыми молодыми и более зрелыми лейкоцитами. Скажем, при наличии в крови 70 % миелобластов количество промиелоцитов может быть 2-4 %. Миелоциты и юные отсутствуют совсем, количество же палочкоядерных будет увеличено, достигая 10-20 %. Наличие в крови подобной картины свидетельствует о том, что в организме больного острым лейкозом суще ствует и функционирует 2 типа лейкопоэза: один - лейкозного типа, когда нарушается созревание, образуются анормальные бласты, и другой - нор мальный, с образованием зрелых дифференцированных клеток.
Постоянным спутником острого лейкоза является резкая анемия с падением гемоглобина до 20-30 % и эритроцитов до 1-1,5х1012/л, а также выраженная тромбоцитопения. Таким образом, происходит подавление пролиферирующим ростком всех остальных ростков костного мозга.
В костном мозге при остром лейкозе обнаруживают более 30 % бла стных форм, часто в состоянии митотического и амитотического деления. Редко встречаются зрелые лейкоциты, зато довольно часто юные ретику лярные клетки. Число эритробластов резко снижено, что приводит к фор мированию анемии. Почти полностью исчезают мегакариоциты, вслед ствие чего в периферической крови падает количество тромбоцитов.
В детском возрасте развиваются преимущественно острые лейкозы, особенно лимфобластный, причем чаще болеют мальчики. ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЛЕЙКОЗА в зависимости от характера пролиферирующей ткани делятся в основном на миелоидные и лимфоид ные.
54
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ встречается в воз расте 30-60 лет. Заболевание начинается постепенно. Вначале больные отмечают повышенную утомляемость и слабость. Количество лейкоцитов в этот период может быть несколько увеличено (10-15 Г/л) со сдвигом в лейкограмме до миелоцитов. Особенно характерно для хронического мие лолейкоза увеличение количества базофилов и эозинофилов, т.е. так назы ваемая базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает с самого начала лейкемический характер процесса от регенеративных изменений при лейкоцитозах. Количество эритроцитов и гемоглобина в начальный период не меняется. В связи с прогрессированием процесса жалобы нарас тают, увеличиваются печень и селезенка. Нередко отмечаются симптомы поражения лимфоузлов, сердца, сосудов, легких, желудочно-кишечного тракта, суставов за счет лейкемической инфильтрации.
Общее количество лейкоцитов прогрессивно увеличивается. Меня ется ферментный состав в зрелых лейкоцитах, в большинстве случаев и них отсутствует щелочная фосфатаза. Лейкемический провал не опреде ляется, т.е. обнаруживаются все переходные формы от самых незрелых к зрелым лейкоцитам. Постепенно снижается количество эритроцитов. Ко личество тромбоцитов уменьшается, хотя иногда может быть даже больше нормы, но клетки функционально неполноценны.
В костном мозге преобладают миелоциты, промиелоциты и в мень шей степени миелобласты.
Для конечного периода хронического миелолейкоза характерна рез кая анемия, истощение вплоть до кахексии, отеки, лихорадка, поносы, нарушение сердечной деятельности.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ связан с разрастани ем элементов лимфоидной ткани. Болезнь развивается незаметно. Дли тельное время может отмечаться лимфоцитоз до 40-50 % при нормальном количестве лейкоцитов. Предлейкозный период характеризуется неболь шим увеличением шейных и подмышечных лимфоузлов и умеренным лимфоцитозом в крови. Больной может и не подозревать о существовании болезни. Этот период сменяется развернутой клинико-гематологической картиной заболевания.
Характерным изменением со стороны крови является резкий лейко цитоз типа лимфоцитоза, сочетающийся с развитием анемии, гранулоци топении, тромбоцитопении и увеличением селезенки. Возрастание коли чества лимфоцитов идет в основном за счет зрелых лимфоцитов (80-90 %),
среди которых встречаются молодые клетки типа пролимфоцитов и лим фобластов. В мазке крови часто обнаруживаются тени Гумпрехта, что свя зано с неустойчивостью лимфоцитов и разрушением их, лейкоциты с бух тообразным вдавлением в ядре. В начале болезни бластных форм нет.
Лейкемическая инфильтрация лимфоидными элементами, кроме се лезенки, печени, легких, желудочно-кишечного тракта и т.д., может захва тить кожу лица, в этих случаях лицо приобретает характерный "львиный" вид. Костный мозг почти тотально замещается лимфоидными элементами. Высказывается мнение, что хронический лейкоз приобретает фатальный
55
характер, когда объем инфильтрации костного мозга лимфоидными клет ками становится столь выраженным, что полностью вытесняет миелоид ное кроветворение.
Существует мнение, что пролиферирующие лейкозные бластные клетки могут механически вытеснять здоровый росток. Однако весьма сомнительна возможность возникновения в костном мозге такой ситуа ции, когда одни клеточные элементы механически действуют на другие. Более логичным является мнение известного онколога В.С.Шапота, что в основе угнетения опухолью здоровых клеточных элементов лежит конку ренция за трофические факторы.
Смертельный исход при хроническом лейкозе часто является ре зультатом осложнений воспалительно-некротического характера, особен но пневмонии, сепсиса и других инфекционных заболеваний, связанных с иммунологической беззащитностью больных. Часть больных погибает от основного заболевания вследствие анемии, кровотечений и кахексии.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ ЛЕЙКОЗОВ осуществляется по тем же принципам, что и моделирование злокачествен ного роста. Воздействием канцерогенов (метод индукции) удалось вызвать у экспериментальных животных все виды лейкоза, как острые, так и хро нические. С этой целью возможно использование истинных эндогенных и экзогенных канцерогенных веществ и ионизирующего излучения. Экспе риментальный лейкоз можно получить и методом трансплантации, причем не только собственно лейкозной ткани, но и бесклеточных фильтратов.
Все лейкозы вне зависимости от их вида и течения характеризуются ОБЩИМИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ: гипер пластический синдром, лихорадка, анемия и геморрагический диатез. В случаях длительного течения отмечается резкое исхудание - кахексия.
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ представляет метастазиро вание опухолевых клеток и размножение их с увеличением объема органа и ткани.
ЛИХОРАДКА развивается вследствие образования лейкемическими клетками эндогенных пирогенов под влиянием инфекционных факторов, которые резко активируются при лейкозах из-за формирования, приоб ретенного иммунодефицита.
АНЕМИЯ при лейкозах может быть следствием:
1. Замены эритробластов благодаря быстрой пролиферации белого ростка крови. Это может быть результатом механического вытеснения красного ростка интенсивно пролиферирующими лейкозными клетками, либо следствием конкурентных взаимоотношений в обеспечении обмен
ных процессов.
2. Гемолиза эритроцитов, обеспеченного как спленомегалией, так и циркулирующими антителами.
3. Кровопотери, которая при лейкозах ведет к развитию постгемор рагической анемии. В одних случаях она может быть выражена в очень большой степени, а других - отступать на задний план перед первыми двумя факторами.
56
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ ПРИ ЛЕЙКОЗАХ наиболее часто вызывается уменьшением количества и изменением качества тромбоци тов, что является также следствием поражения костного мозга и подавле ния мегакариоцитов в нем.
Однако геморрагический диатез связан не только с патологией тромбоцитов. При остром лейкозе очень часто отмечается повышение со держания естественных антикоагулянтов в крови и возрастание фибрино литической активности. В некоторых случаях кровоточивость связывают с поражением сосудистой стенки лейкоцитарной инфильтрацией. При хро нических формах лейкоза, кроме того, отмечено снижение содержания протромбина, серотонина и повышение антитромбопластиновой и антит ромбиновой активности в крови, т.е. при лейкозах нарушаются все три механизма гемостаза - сосудистый, тромбоцитарный, фибриновый.
Рано или поздно у больных лейкозом происходит снижение массы тела, доходящее до крайней своей выраженности - КАХЕКСИИ. Она, как правило, при лейкозах связана не только с нарушением функции желудоч но-кишечного тракта, а в первую очередь с конкурентными взаимодей ствиями между нормальными и опухолевыми клетками, где последние вследствие более интенсивных метаболических процессов поглощают пи тательные вещества, особенно незаменимые аминокислоты, глюкозу, ви тамины и таким образом формируют дефицит их в нормальных клетках. Понятно, что наиболее сильно будут страдать интенсивно пролифериру ющие клетки, особенно желудочно-кишечного тракта. Следствием таких изменений является нарушение аппетита, секреторных и гидролитических процессов, которые усугубляют уже возникший дефицит питательных ве ществ. Возникает порочный круг, приводящий в конечном итоге к край ней степени истощения - кахексии.
Причинами смерти при лейкозах обычно являются пневмония, сеп сис, кровоизлияния в мозг, интоксикация.
Поддержание крови в нормальном агрегатном состоянии и предот вращение ее потери из кровеносного русла за счет кровопотери обес печивается кровеносными сосудами, тромбоцитами и фибриновой систе мой.
Гемостаз, в узком понимании, означает остановку кровотечения, ге мостазиология (коагуология) - это наука, изучающая биохимию, физиоло гию и патологию свертывания крови. Этот процесс определяется тремя гемостатическими механизмами: сосудистым, тромбоцитарным и фибри новым (коагуляционным). Плазменные факторы свертывания крови пред ставлены в таблице 3.
СОСУДИСТЫЙ МЕХАНИЗМ определяется такими свойствами со судов как целостность, эластичность, сократимость, резистентность, про ницаемость. Нарушение этих свойств может вести как к увеличению свер тываемости крови, так и повышенной кровоточивости.
57
ТРОМБОЦИТАРНЫЙ МЕХАНИЗМ определяется способностью кровяных пластинок соединяться друг с другом (агрегация), агглютиниро ваться и лизироваться с выделением многих тромбоцитарных факторов. Целостность тромбоцитов, и нормальное их количество, и функциониро вание в крови обеспечивают жидкое состояние крови. При количествен ных и качественных их изменениях может наблюдаться ускорение или замедление свертывания крови.
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ МЕХАНИЗМ зависит от фибриногена и со стояния фибринолитической системы. Изменение количества фибриноге на или активация фибринолитической системы нарушают способность крови к свертыванию.
Таблица 3
Плазменные факторы свертывания крови. (Ж. Теплер)
Факторы |
Период полурас пада (ча сы) |
Особенности |
Группа контакта XII (фактор Хагемана) XI Прекалликреин Кининоген высокомо лекулярного веса |
50 60 |
1. Стабильные, хорошо сохраняются в плазме. 2. Са++ не участвует в их активации, а витамин К в синтезе. 3. Дефицит не сопровождается тенден цией к кровоточивости. |
Группа протромбина II (протромбин) VII (проконвертин) IX (фактор Кристмаса) X Белок С Белок S |
72 3 - 5 24 40 |
1. Витамин К-зависимые. 2. Необходим Са++ для их активации. 3. Не потребляются в плазме (кроме протромбина). 4. В плазме стабильны. |
Группа фибриногена I (фибриноген) V VIII XIII |
72 - 96 15-30 3 - 6 >100 |
1. Все взаимодействуют с тромбином. 2. Потребляются при свертывании. 3. Увеличиваются при беременности, воспалении, приеме контрацептивов. 4. V, VIII нестабильны в консервиро ванной плазме. |