Материал: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией

Термин «антибиотик» предложен в 1942г. американским ученым Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием (слово антибиотик происходит от гр. анти — против и биос — жизнь).

В СССР начало исследований по применению антибиотиков, а именно пенициллина, относится к 1942 г. и принадлежит З.В. Ермольевой (пенициллин впервые открыт в 1928 г. английским микробиологом А. Флемингом).

В настоящее время выделено и описано более 3000 антибиотиков, причем для многих из них установлена химическая структура. Практическое применение нашли около 70, а наиболее часто встречаются в экстемпоральной рецептуре аптек пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, гризеофульвин, эритромицин, канамицин и др.

Лечение инфекционных заболеваний антибиотиками основано на их способности избирательно подавлять размножение патогенных микроорганизмов, не оказывая токсического действия на клетки макроорганизмов. Это свойство антибиотиков помогает защитным силам организма бороться с болезнью.

Антибиотики, в отличие от других лекарственных веществ, имеют особенности физико-химических свойств: обладают недостаточно высокой стабильностью при хранении; недостаточной кислотоустой-чивостью (в особенности пенициллины); имеют сравнительно короткий период полураспада; взаимодействуют со многими вспомогательными веществами; плохо растворяются в воде (а водные растворы некоторых антибиотиков недостаточно стабильны); термолабильны (что полностью исключает их термическую стерилизацию); способны проявлять химическую или фармакологическую несовместимость при сочетании с другими лекарственными веществами.

Указанные свойства существенно влияют на технологию лекарственных форм с антибиотиками. Поэтому необходимо знать физико-химические и фармакологические свойства антибиотиков и условия, при которых они сохраняют свою активность.

Так, например, левомицетин термостабилен, его растворы выдерживают тепловую стерилизацию. Соли бензилпенициллина и других антибиотиков при нагревании инактивируются.

Соли бензилпенициллина инактивируются также веществами, обусловливающими кислую и щелочную реакции; стрептомицин устойчив в слабокислой среде, но при нагревании легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей.

В щелочной среде гидролизуется левомицетин, легко ускоряется гидролиз тетрациклина и разложение полимиксина сульфата. Напротив, в кислой среде последний устойчив.

ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К АНТИБИОТИКАМ, И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ

Антибиотики должны отвечать следующим требованиям:

— быть активными в отношении одного или нескольких патогенных микроорганизмов;

— хорошо всасываться и распределяться в организме, то есть достаточно долго сохраняться в очаге инфекции в концентрациях, превышающих минимально подавляющие концентрации (МПК);

— быть нетоксичными, не проявлять отрицательного побочного действия.

Известно несколько классификаций антибиотиков, но ни одна из них не является общепринятой. Антибиотики классифицируют:

— по спектру их действия: антибактериальные, антипротозой-ные, противогрибковые, противовирусные, противоопухолевые и др. (антибактериальные антибиотики разделяют на группы относительно их активности в отношении грамположительных и грамотрица-тельных бактерий и микобактерий);

— по механизму действия: подавляющие синтез клеточной стенки микроорганизма; синтез белка; репликацию или транскрипцию; функционирование клеточной мембраны; синтез нуклеидов.

Согласно этой классификации антибиотики проявляют бактерио-статическое и бактерицидное действия.

Комбинированное применение антибиотиков. При выборе и назначении антибиотиков должны обязательно учитываться свойства выделенного возбудителя. Выбор антибиотика определяется клиническими особенностями течения заболевания и его тяжестью.

До последнего времени для повышения эффективности лечения антибиотиками традиционным способом было их комбинирование.

Известно, что большинство комбинаций антибиотиков составлялось часто эмпирически. В настоящее время разработан рациональный подход к их комбинированному применению, основанный на:

— снижении частоты появления устойчивых штаммов;

— расширении антибактериального спектра действия;

— снижении доз потенциально токсичных антибиотиков;

— увеличении терапевтической эффективности.

Установлено, что комбинирование оправдано лишь при тяжелом течении заболевания и необходимости немедленного лечения еще до выделения определенного возбудителя. Клиническими исследованиями показано, что длительное комбинирование нередко приводит к затяжному течению инфекции и чаще сопровождается вторичными инфекциями, которые вызываются устойчивыми возбудителями. В связи с широким распространением устойчивых форм микроорганизмов значительно снизилась активность комбинаций пенициллина и стрептомицина, тетрациклинов и олеандомицинов и др.

Комбинирование антибиотиков целесообразно при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях, особенно вызываемых синегнойной палочкой. Наиболее эффективны комбинации гентамицина с карбенициллином; при смешанной инфекции — ампициллина с оксациллином; при тяжелых формах энтерококкового септического эндокардита — гентамицина с ампициллином; при острой деструктивной пневмонии — гентамицина с ампициллином, гентамицина с линкомицином, фузидина с рифампицином. При этом целесообразно применять сочетания антибиотиков в оптимальных дозах лишь в первые дни заболевания, а затем перейти на монотерапию.

При лечении заболеваний средней тяжести эффективны эритромицин, олеандомицин, антибиотики тетрациклиновой группы.

Эритромицин и другие макролиды эффективны при ангинах, ринитах, отитах, ранних бактериальных осложнениях, при острых респираторных инфекциях, обусловленных грамположительными микроорганизмами. Эти антибиотики малотоксичны, редко вызывают побочные реакции и могут применяться больными с повышенной чувствительностью к пенициллину и к другим антибиотикам.

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С АНТИБИОТИКАМИ

Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпораль-ной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).

Неизменность химического состава, физического состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.

Требования, предъявляемые к лекарственным формам с антибиотиками:

— приготовление должно проводиться в асептических условиях. Это связано с тем, что антибактериальная активность антибиотиков снижается под влиянием микроорганизмов или их ферментов;

— вид лекарственной формы должен обеспечивать стабильность антибиотика как в процессе технологии, так и при хранении;

— лекарственная форма должна обеспечивать необходимую концентрацию антибиотика в макроорганизме при его минимальной дозировке.

Расчеты антибактериальной активности антибиотиков. Антибактериальная активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД), соответствующих определенным весовым частям химически чистого препарата, что устанавливается методом биологической стандартизации.

У некоторых антибиотиков (стрептомицин, эритромицин и др.) единица действия соответствует 1 мкг химически чистого препарата в виде основания, кислоты или соли.

Если такого соответствия нет, то при пересчете ЕД антибиотиков в весовые соотношения следует пользоваться данными, приведенными в соответствующей НТД, в которой указана зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков (табл. 35).

Таблица 35

Зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков

Лекарственное вещество	Единицы действия (ЕД), млн	Масса, г
Ампициллин	1	0,580
Бензилпенициллина натриевая соль	1	0,600
Бензилпенициллина новокаиновая соль	1	0,900
Бициллин	1	0,760
Гликоциллин	1	1,000
Дигидрострептомицина пантотенат	1	2,120
Дигидрострептомицина сульфат	1	1,820
Канамицин	1	1,230
Леворин	1	0,100
Линкомицина гидрохлорид	1	1,000
Метициллин	1	0,676
Мономицин	1	1,000
Морфоциклин	1	1,000
Неомицина сульфат	1	1,564
Новобиоцин	1	1,000
Окситетрациклина гидрохлорид	1	1,000
Олеандомицина основа	1	1,000
Олеандомицина фосфат	1	1,100
Олететрин	1	1,000
Полимиксин	1	0,125
Стрептомицина основа	1	1,000
Стрептомицина сульфат	1	1,250
Феноксиметилпенициллин	1	0,650
Фторимицин	1	1,300
Хлортетрациклин	1	1,000
Циклосерин Д	1	1,000
Эритромицин	1	1,110

Так, 1 ЕД химически чистого кристаллического бензилпеницил-лина соответствует 0,0005988 мг чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

В 1 мг химически чистой натриевой соли теоретически 1670 ЕД. Если в рецепте выписано 200000 ЕД бензилпенициллина, то по массе это количество будет составлять:

200000 : 1670 = 120 мг = 0,12г.

Или, пользуясь данными табл. 35:

1 млн. ЕД – 0,6г бензилпенициллина

200000 ЕД – х г

Технология порошков с антибиотиками. Сложные порошки с антибиотиками находят применение в хирургической, дерматологической и стоматологической практике. Их готовят по общим правилам приготовления сложных порошков с учетом свойств входящих ингредиентов.

Антибиотики добавляют к простерилизованным и охлажденным порошкам в асептических условиях.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2

Benzylpenicillini-natrii 200 000 ED

Streptocidi

Sulfadimezini aa 2,0

Misce fiat pulvis subtilissimus

Da. Signa. Для вдувания в полость носа каждые 2 часа

В стерильной ступке растирают 2,0 г стрептоцида с 20 каплями спирта, затем добавляют 2,0 г сульфадимезина. Смесь высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,2 г. Затем в ступку вносят 0,2 г эфедрина гидрохлорида, тщательно перемешивают и в несколько приемов при тщательном растирании смешивают с ранее отсыпанной на капсулу смесью. Полученную смесь стерилизуют при 150°С в течение 1 часа, после чего в асептических условиях добавляют 0,12г бензилпенициллина натрия (термолабильное вещество), соблюдая правила смешивания.

Технология жидких лекарственных форм. Жидкие лекарства с антибиотиками назначают для внутреннего (растворы, суспензии, реже — эмульсии) и наружного (капли в нос, примочки, глазные капли) применения. Из лекарств для наружного применения 1/3 приходится на глазные капли.

В качестве растворителей используют воду очищенную, спирт, глицерин, растительные масла. Растворы готовят по общим правилам приготовления. Особенность — соблюдение асептических условий. Необходимо избегать фильтрования растворов через обычную фильтровальную бумагу.

В большинстве случаев в аптеках готовят только стерильный растворитель, а растворение производят непосредственно перед употреблением.

Водные растворы. Растворы бензилпенициллина натрия. Для их приготовления в качестве растворителей используют: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы изотонический; растворы новокаина (0,25 и 0,5 %).