4. Фракционное смешивание.
5. Подсушивание кристаллогидратов перед приготовлением порошков.
6. Подбор упаковочного материала.
7. Замена лекарственной формы на другую.
Адсорбция лекарственных средств. Адсорбция — концентрирование вещества из окружающей среды (газа или раствора) на поверхности твердого тела (адсорбента). Происходит под влиянием молекулярных сил поверхности адсорбента и ведет к уменьшению свободной поверхностной энергии. При распределении на поверхности образуются адсорбционные слои толщиной в одну, две или несколько молекул в зависимости от интенсивности поля на поверхности адсорбента.
Адсорбция может быть физической или химической (хемосорб-ция). При физической молекулы адсорбирующего вещества (адсорбата) сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции — образуют поверхностное, химическое соединение с адсорбентом. При постоянной температуре физическая адсорбция увеличивается с возрастанием концентрации раствора — это явление обратимое.
На явление адсорбции веществ из раствора впервые обратил внимание в 1785 г. русский академик Т.Е. Ловиц. Адсорбция широко применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья, для адсорбционной сушки и т. д.
Явление адсорбции чаще всего происходит в порошках, суспензиях, пилюлях. Она может наблюдаться при выделении в микстурах неядовитых осадков, которые на своей поверхности могут адсорбировать входящие в состав микстуры лекарственные вещества. Это особенно опасно, когда в состав лекарства входят ядовитые или сильнодействующие вещества.
В качестве адсорбентов, как правило, могут быть высокодисперсные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте. Наиболее сильные адсорбенты — активированный уголь, кальция карбонат, алюминия гидроксид, бентонит, в меньшей степени тальк, крахмал, висмута нитрат основной, растительные порошки и другие подобные им вещества. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, некоторых антибиотиков, гликозидов и других лекарственных веществ с адсорбентами нерациональны, так как в результате адсорбции теряются лечебные свойства прописанных ингредиентов.
Адсорбция относится к латентным (скрытым, визуально не проявляющимся) несовместимостям. Основной метод преодоления несовместимости — выделение адсорбирующегося вещества из лекарственной формы. Например:
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Carbonis activati 0,5
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 6
Signa. По 1 порошку З раза в день
Активированный уголь почти полностью адсорбирует папаверина гидрохлорид и алкалоиды из экстракта красавки.
Следует отпустить (по согласованию с врачом) активированный уголь отдельно (в таблетках), а в качестве формообразующего компонента ввести в пропись другое вещество, например сахар.
Необходимо также учитывать возможную адсорбцию алкалоидов углем в организме больного. Поэтому прием порошков, отпущенных раздельно, должен быть разграничен по времени (сначала принимают папаверин с экстрактом красавки, а через некоторое время — после их всасывания — активированный уголь).
В лекарственных препаратах, содержащих глину белую, может происходить не только физическая адсорбция, но и химическая.
Rp.: Morphini hydrochloridi
Extracti Belladonnae aa 0,01
Boli albae 0,5
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 6
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Глина белая адсорбирует как морфина гидрохлорид, так и алкалоиды из экстракта красавки, которые на ее поверхности разрушаются по месту эфирной связи и теряют активность. Пропись нерациональна.
Если лекарственный препарат предназначен больному диабетом, то нежелательно в качестве формообразующего вещества вводить сахар. Лучше для этих целей использовать кальция карбонат или натрия гидрокарбонат, но не глину белую.
В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть лекарственные вещества, растворяющиеся в желудочном соке, но в самом лекарственном препарате находящиеся в виде взвеси. К таким веществам относится, например, кальция карбонат.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,36
Mucilaginis seminis Lini ex 8,0—180,0
Calcii carbonatis 6,0
Natrii sulfatis 10,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Кальция карбонат адсорбирует папаверина гидрохлорид.
При отмеривании дозы осадок равномерно не распределяется, что может привести к неравномерной дозировке папаверина гидрохлорида.
Rp.: Codeini 0,2
Inf usi rhizomatis cum
radicibus Valerianae ex 6,0 — 200 ml
Calcii chloridi 10,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В данном случае в результате взаимодействия кальция хлорида с органическими кислотами, содержащимися в настое корня валерианы, выпадает осадок и, кроме того, происходит коагуляция экстрактивных веществ сильным электролитом. Осадок объемистый, рыхлый, сам по себе не ядовитый, но может частично адсорбировать кодеин, выводя его из раствора.
Поэтому лекарственный препарат представляет собой несовместимость, так как нарушается дозировка сильнодействующего наркотического вещества кодеина. Лекарственный препарат отпуску не подлежит.
ХИМИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Химические несовместимости — это такие несовместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекарственных средств.
В основе этого вида несовместимостей лежат различной интенсивности химические реакции, в результате которых образуются вещества неактивные или малоактивные, а часто и ядовитые.
Характер взаимодействия между лекарственными веществами может быть самым различным и зависит от физико-химических свойств веществ, вида лекарственной формы, рН дисперсионной среды и ее способности реагировать с лекарственными веществами или способствовать реакции взаимодействия. Химические несовместимости могут быть обусловлены самыми разнообразными реакциями, скорость протекания которых зависит особенно от вида лекарственной формы и температурного режима. Наибольшую сложность вызывает приготовление многокомпонентных инъекционных растворов и глазных капель, требующих тепловой стерилизации, что ускоряет медленно протекающие реакции в сотни раз и нередко делает совместимые при комнатной температуре сочетания несовместимыми.
Классифицировать химические несовместимости можно двояко:
по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка; изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений;
по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.
Мы будем придерживаться классификации по визуальным признакам протекающих химических реакций. Тем более, что одно и то же внешнее проявление, например, осадки могут возникать в лекарственных препаратах в результате разных химических процессов.
Образование осадков. Эта группа несовместимостей — самая распространенная и в основном проявляется в жидких лекарственных формах. Различают образование осадков ядовитых и неядовитых. Часто выделившиеся неядовитые осадки не обладают терапевтической активностью исходных веществ и значительно изменяют характер воздействия лекарства на организм.
Выпадение осадков из растворов может привести к неправильной дозировке, что особенно важно для осадков, представляющих ядовитые или сильнодействующие вещества. Поэтому такие лекарственные препараты отпускать нельзя.
Причины образования осадков могут быть самые различные:
— осаждение алкалоидов, азотистых оснований, сердечных гли-козидов, дубильных веществ, производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, соединений тяжелых металлов, антибиотиков;
— вытеснение слабых кислот (оснований) из солей более сильными кислотами (основаниями), реакции окисления-восстановления, нейтрализации, обмена.
Образование осадков алкалоидов и азотистых оснований происходит под влиянием щелочей, аммиака и водорастворимых карбонатов, гидрокарбонатов, боратов, барбитуратов, солей сульфаниламидов, двузамещенных фосфатов, солей тяжелых металлов, соединений йода с калия йодидом, дубильных веществ. Даже щелочное мыло может вызвать сразу или через некоторое время выделение осадка.
Как правило, большая часть алкалоидов в виде солей хорошо растворяется в воде, поэтому и используется всегда в водных растворах. Как отмечалось в разделах, посвященных стабилизации инъекционных растворов и глазных капель, соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания малорастворимы в воде и выпадают в осадок. Чтобы в дальнейшем было легче ориентироваться в возможности образования осадков, в табл. 44 приведена растворимость в воде азотистых оснований и оснований алкалоидов.
Таблица 44
Растворимость в воде некоторых солей и оснований алкалоидов и азотистых оснований
Наименование
|
Растворимость
|
Наименование
|
Растворимость
|
Атропин
|
1:400
|
Стрихнин
|
1:6400
|
Бруцин
|
1:1600
|
Теобромин
|
1:1300
|
Гиосциамин
|
1:500
|
Теофиллин
|
1:200
|
Дибазола основание
|
мало
|
Термопсис
|
раств.
|
Дибазола салицилат
|
мало
|
Хинин
|
1:1560
|
Димедрола основание
|
1:1250
|
Хинина бензоат
|
1:350
|
Димедрола салицилат
|
мало
|
Хинина салицилат
|
мало
|
Кодеин
|
1:150
|
Хинина сульфат
|
1:800
|
Кокаин
|
1:700
|
Хинидин
|
1:2000
|
Кофеин
|
1:80
|
Эметин
|
1:1000
|
Морфин
|
1:10000
|
Этакридина основание
|
мало
|
Папаверин
|
1:50000
|
Этилморфин
|
1:500
|
Пилокарпин
|
раств.
|
Этилморфина гидробромид
|
1:200
|
Платифиллин
|
мало
|
Этилморфина гидройодид
|
1:400
|
Промедола гидробромид
|
1:170
|
Этилморфина гидрохлорид
|
1:12
|
Промедола гидройодид
|
1:160
|
Эфедрин
|
1:36
|