Следует учитывать, что некоторые алкалоиды и азотистые основания не осаждаются щелочами (или веществами, обусловливающими в результате их гидролиза щелочную среду) вследствие значительной растворимости их оснований в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко растворимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образуется изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина, плати-филлина вследствие значительной растворимости в воде. Образование осадков солей слабых оснований и сильных кислот зависит от рН среды (табл. 45).
Обычно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, никотина, димедрол, дибазол.
А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (кафедра технологии лекарств Рижского медицинского института) исследовали совместимость алкалоидов и азотистых оснований с веществами щелочного характера в микстурах и каплях. Вещества щелочного характера они разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильнощелочными веществами.
В группу слабощелочных включены вещества, значение рН растворов которых менее 8,0, — кофеин-бензоат натрия, гексаметилен-тетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых более 8,0, — эуфиллин, барбитал натрий, натрия гидрокарбонат, норсульфазол-натрий и др.
Слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основания дибазола и папаверина, в концентрированных растворах (каплях) — еще хинина и спазмолитина (табл. 46).
Таблица 45Осаждение алкалоидов-оснований и синтетических азотистых оснований из водных растворов их солей
Наименование
|
Концентрация раствора, %
|
рН раствора соли, при которой происходит осаждение оснований
|
Атропина сульфат
|
0,1
|
—
|
Атропина сульфат
|
1,0
|
9,4
|
Дибазол
|
0,1
|
4,6
|
Дибазол
|
1,0
|
4,0
|
Димедрол
|
1,0
|
8,0
|
Димедрол
|
0,2
|
8,7
|
Кодеина фосфат
|
0,1
|
—
|
Кодеина фосфат
|
1,0
|
—
|
Морфина гидрохлорид
|
0,1
|
7,3
|
Морфина гидрохлорид
|
1,0
|
6,3
|
Папаверина гидрохлорид
|
0,1
|
6,4
|
Папаверина гидрохлорид
|
1,0
|
5,9
|
Платифиллина гидротартрат
|
1,0
|
—
|
Этилморфина гидрохлорид
|
1
|
9,2
|
Этилморфина гидрохлорид
|
2
|
8,3
|
Эфедрина гидрохлорид
|
5,0
|
—
|
Примечание: «-» — осаждение основания в щелочной среде при данной концентрации его соли не наблюдается.
Таблица 46Совместимость солей алкалоидов и азотистых оснований с щелочными веществами в микстурах
Наименование соли алкалоида или азотистого основания
|
Щелочные вещества
|
кофеин-бензоат натрия гексаметилентетрамин
|
барбитал-натрий
натрия гидрокарбонат
эуфиллин
|
микстуры
|
капли
|
микстуры
|
капли
|
Дибазол
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Димедрол
|
-
|
-
|
+
|
+
|
Кодеина фосфат
|
-
|
-
|
-
|
+
|
Папаверина гидрохлорид
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Платифиллина гидротартрат
|
-
|
-
|
-
|
-
|
Спазмолитин
|
-
|
+
|
+
|
+
|
Хинина гидрохлорид
|
-
|
+
|
+
|
+
|
Этилморфина гидрохлорид
|
-
|
-
|
-
|
+
|
Эфедрина гидрохлорид
|
-
|
-
|
-
|
-
|
Обозначения: «+» — выпадает осадок; «-» — осадка нет
Сильнощелочные вещества не совместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом в микстурах и каплях, а с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в каплях.
Не следует кодеин (сильное основание) сочетать с этилморфина гидрохлоридом, папаверином и другими более слабыми основаниями алкалоидов.
Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гидрохлорид не совместимы в жидких лекарственных препаратах с бромидами, йоди-дами, бензоатами и салицилатами (табл. 47).
Таблица 47Совместимость солей алкалоидов и азотистых оснований с бензоатами, салицилатами, бромидами и йодидами (А. А. Фелсберг, В. А. Шидловска)
Название
|
Бензоаты
|
Салицилаты
|
Бромиды
|
Йодиды
|
М
|
К
|
М
|
К
|
М
|
К
|
М
|
К
|
Дибазол
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Димедрол
|
-
|
+
|
+
|
+
|
-
|
+
|
+
|
+
|
Кодеина фосфат
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+
|
-
|
+
|
Папаверина гидрохлорид
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Платифиллина гидротартрат
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
Спазмолитин
|
-
|
+
|
+
|
+
|
-
|
+
|
+
|
+
|
Хинина гидрохлорид
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Этилморфина гидрохлорид
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+
|
-
|
+
|
Эфедрина гидрохлорид
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
Обозначения: М — разбавленные растворы, микстуры;
К — концентрированные растворы, капли;
«+» — выпадает осадок;
«-» — осадка нет.
Димедрол и спазмолитин не совместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях.
Кодеина фосфат и этилморфина гидрохлорид практически совместим во всех лекарственных формах с бензоатами и салицилатами, в микстурах — также с бромидами и йодидами. В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или гидроиодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в микстурах совместим также с йодидами, в каплях с йодидами может образоваться осадок; эфедрина гидрохлорид совместим с бензоатами, салицилатами и галогенами как в микстурах, так и в каплях.
Ниже приведены случаи образования осадков алкалоидов и азотистых оснований на примерах сочетаний, наиболее часто встречающихся в рецептуре.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,15
Natrii hydrocarbonatis 5,0
Aquae purificatae 100 ml
Tincturae Valerianae 5 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Незначительная часть натрия гидрокарбоната расходуется на нейтрализацию кислот из настойки валерианы, реакция раствора остается щелочной — рН будет 9,0. Основание папаверина выпадает в осадок уже при рН = 6,4 и практически нерастворимо в воде. Лекарство по рецепту не отпускается.
Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,5
Natrii tetraboratis 4,0
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. Примочка
Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора рН = 9,3, что обязательно приведет к выпадению в осадок основания кокаина, растворимость которого 1:170. Так как в осадке ядовитое вещество, лекарство больному не отпускается.
Образование осадков алкалоидов может сопровождаться и другими явлениями, так как щелочнореагирующие вещества могут взаимодействовать не только с алкалоидами, но и с другими компонентами лекарственного препарата.
Алкалоиды-основания могут вытеснять в осадок другие основания алкалоидов, являющиеся более слабым основанием.
Rp.: Solutionis Aethylmorphyni hydrochloridi 1 % 10 ml
Codeini 0,15
Misce. Da. Signa. По 15 капель З раза в день
Раствор кодеина в данном лекарственном препарате будет иметь рН = 9,5 (реакция сильнощелочная), поэтому будет образовываться осадок основания этилморфина (растворимость 1:500).
Подобно солям алкалоидов ведут себя соли слабых органических азотистых оснований в щелочной среде. В частности, не совместимы со щелочнодействующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол и др. Не совместимы с веществами щелочного характера и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин.
В щелочной среде неустойчивы также растворы прозерина, спаз-молитина, дибазола, промедола, димедрола, этакридина лактата и некоторые другие вещества.
Алкалоиды группы пурина (кофеин-бензоат натрия и эуфиллин) устойчивы только в сильнощелочной среде. В кислой и даже в слабощелочной выпадают в осадок их основания. Алкалоиды группы пурина легко вступают во взаимодействие с солями других алкалоидов и азотистых оснований. Однако кофеин и теофиллин не всегда находятся в осадке, так как сравнительно хорошо растворимы в воде и наличие их в осадке зависит от количества растворителя.
Rp.: Solutionis Euphyllini 2,5 % 10 ml
Dimedroli 0,1
Misce. Da. Signa. По 5 капель 3 раза в день
Образование основания димедрола происходит при рН = 8,0 или выше. Растворы эуфиллина имеют более высокую щелочность. Образуется белый кристаллический осадок, который состоит из основания димедрола и теофиллина. В данной прописи воды недостаточно для растворения всего образовавшегося теофиллина. Лекарственный препарат больному отпустить нельзя, так как в осадке находятся сильнодействующие лекарственные вещества.
Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обмена получаются труднорастворимые соли алкалоидов.
Rp.: Cocaini hydrochloridi
Chinini hydrochloridi aa 0,1
Zinci sulfatis 0,05
Sol. Acidi borici 2 % 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза
При сочетании цинка сульфата с хинина гидрохлоридом образуется белый кристаллический осадок хинина сульфата, растворимость которого в воде 1:800. Он образуется сразу после приготовления лекарственного препарата, который не должен быть отпущен больному. Подобные прописи очень разнообразны, могут изменяться количества компонентов или их ассортимент. Образование осадка хинина сульфата чаще всего наблюдается в глазных каплях.
Потенциальные несовместимости алкалоидов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарственных растений, содержащих дубильные вещества.
Это могут быть отвары из коры дуба, корневища змеевика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки, жидкие экстракты боярышника, водяного перца, калины и др. Исключение составляют хинина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, кодеин.
Rp.: Omnoponi 0,3
Tannini 4,0
Tincturae Valerianae 6 ml
Aquae purificatae 180 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день