Материал: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией

Применяемые для приготовления аптечных эмульсий коллоидные эмульгаторы, как правило, дают прочные пленки гелеобразной структуры, механические свойства которой способны препятствовать ее прорыву, необходимому для коалесценции.

Факторы, влияющие на стабильность эмульсий. Эмульсии должны обладать физической, химической и микробиологической стабильностью.

Для физической стабильности эмульсии весьма важно, чтобы вводилось достаточное количество эмульгатора. Необходимо иметь в виду, что определенное количество эмульгатора может насытить лишь определенную поверхность. Это означает, что при недостаточном количестве эмульгатора будет невелика и степень дисперсности. Шарики масла в этом случае получаются настолько крупными, что пленка не в состоянии выдержать тяжести шарика и прорывается. Поэтому необходимо, чтобы для каждого эмульгатора и масла были известны оптимальные соотношения, которые обеспечили бы необходимую степень дисперсности и стабильность эмульсии. Устойчивость эмульсии зависит не только от свойств применяемого эмульгатора, но и от степени дисперсности фазы. Чем ближе плотность дисперсной фазы к плотности дисперсионной среды, тем меньше межфазное поверхностное натяжение, тем выше вязкость дисперсионной среды, тем устойчивее эмульсия.

Размер капелек дисперсной фазы зависит от величины снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз и от величины энергии, которая затрачена на измельчение частиц дисперсной фазы. Особенно большую устойчивость эмульсии получают в результате гомогенизации, то есть при дополнительно энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. При гомогенизации не только повышается дисперсность эмульсии, но она становится монодисперсной, что значительно повышает ее устойчивость.

Гомогенизация эмульсии производится с помощью специального прибора — гомогенизатора (рис. 117).



Рис. 117. Гомогенизатор типа МР-302.

Для этого грубодисперсную эмульсию пропускают под большим давлением сквозь имеющиеся в гомогенизаторе узкие каналы. В этом случае крупные капли дисперсной фазы разрушаются и получается тонкодисперсная эмульсия. При этом диаметр капель может уменьшиться в десятки раз по сравнению с начальным.

Химическая стабильность эмульсий определяется стабильностью лекарственных веществ, отсутствием химических реакций между ингредиентами эмульсий.

Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий (разрушение вследствие омыления, окисления, гидролиза, составных компонентов, их взаимодействия между собой и материалом упаковки).

С целью химической стабилизации эмульсий их сохраняют в упаковке из инертных материалов в прохладном месте, защищенном от воздействия света и воздуха, вводят антиоксиданты (бутилокситолу-ол, бутилоксианузол, пропилгаллат и др.).

Микробиологическая стабильность эмульсий является важным требованием, определяющим их качество. При приготовлении эмульсий (как и других лекарственных форм) необходимо соблюдать все меры по обеспечению микробной чистоты лекарственных и вспомогательных веществ.
ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Приготовление масляных эмульсий. Масляные эмульсии готовят путем растирания в ступке эмульгатора с эмульгируемой жидкостью и водой. При этом на 10,0 г масла берут 5,0 г желатозы и 7,5 г воды. Если эмульгатор в рецепте не указан, то фармацевты по своему усмотрению, учитывая назначение эмульсии, физико-химические свойства входящих ингредиентов, подбирают соответствующий эмульгатор. Следует учитывать, что эмульгатор будет оказывать должное эмульгирующее действие только в том случае, если эмульгатор, вода и масло будут взяты в определенных количествах.

При отсутствии указания масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации для приготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла.

В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты (нипагин, нипазол, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к медицинскому применению.

Приготовление масляных эмульсий состоит из двух стадий:

— получение первичной эмульсии (корпуса);

— разведение первичной эмульсии необходимым количеством воды.

Получение первичной эмульсии — наиболее ответственный момент приготовления эмульсии. Если эмульсия не получилась, и после добавления воды видны крупные капли масла, то не следует исправлять ее, а надо готовить заново.

При приготовлении первичной эмульсии необходимо придерживаться определенных технологических приемов.

1. В ступку всегда первым вносят эмульгатор, который тщатель-* но растирают, а затем добавляют масло и воду.

2. Пестик необходимо вращать по спирали при энергичном растирании массы все время в одном направлении. Частички масла при движении пестика в вязкой среде в одном направлении вытягиваются в нити, которые, разрываясь, дают капельке покрываться оболочкой эмульгатора.

Если движение пестика производить в разных направлениях, то вытягивание масла в нити уменьшается, а образующиеся при этом шарики сталкиваются и коалесцируют, процесс диспергирования затрудняется. Пестик следует держать так, чтобы он максимально соприкасался со стенками ступки. Он должен не только растирать эмульгируемую смесь, но и вбивать в нее воздух.

3. При приготовлении первичных эмульсий следует также иметь в виду, что сильно холодные масла (при температуре ниже 15 °С) удается эмульгировать с большим трудом. Твердые триглицериды при этом выпадают в осадок и не поддаются превращению в тонкую дисперсию. В таких случаях масло слегка подогревают.

4. Для лучшего смешивания ингредиентов, входящих в состав первичной эмульсии, рекомендуется несколько раз собрать целлулоидной пластинкой густую массу со стенок ступки и пестика в центр ступки. После этого постепенно при помешивании добавляют оставшееся количество воды.

Для получения первичной эмульсии могут быть использованы три способа (табл. 20).

Таблица 20

Способы приготовления первичных масляных эмульсий

Способ приготовления Порядок смешивания веществ

Континентальный (Бодримона) (Эмульгатор + масло) + вода

Английский (Эмульгатор + вода) + масло

Русский Эмульгатор + (вода + масло)

Континентальный (метод Бодримона). В сухую ступку помещают оптимальное количество эмульгатора и тщательно его растирают, затем добавляют масло и равномерным движением пестика смешивают масло с эмульгатором до получения однородной массы, при этом образуется олеозоль. К этой смеси по каплям добавляют воду в количестве, равном половине суммы массы масла и эмульгатора (если берется желатоза или аравийская камедь), и продолжают растирание до характерного потрескивания. При этом смесь приобретает вид сметанообразной массы, а при нанесении капли воды, спущенной по стенке ступки, она оставляет белый след, что указывает на то, что первичная эмульсия готова и нет свободной масляной поверхности. Если первичная эмульсия не готова, то капля воды, нанесенная на ее поверхность, не растекается.

По окончании эмульгирования целесообразно полученную первичную эмульсию оставить в покое примерно на 5—10 минут для разрушения всегда образующейся эмульсии обратного типа, а затем перемешать еще раз. По этому способу хорошо получается эмульсия только в том случае, если ступка и эмульгатор сухие. Если эмульгатор влажный, то масло не сможет его смочить.

Английский способ. В ступку помещают оптимальное количество эмульгатора, который растирают, а затем смешивают с водой до получения однородной массы, при этом образуется гидрозоль. К этой смеси при тщательном перемешивании добавляют по каплям масло. Когда все масло будет заэмульгировано, к первичной эмульсии добавляют остальное количество воды.

Этот метод по своему выполнению трудоемкий, однако, практика показала, что он дает хорошие результаты. Эмульсии в этом случае получаются хорошего качества, если даже ступка и эмульгатор будут недостаточно сухими, что очень важно, и особенно, если приходится работать с таким эмульгатором, как желатоза, которая очень гигроскопична и всегда содержит влагу.

Русский способ. В ступку помещают оптимальное количество эмульгатора. В фарфоровую чашечку отвешивают воду, а на поверхность воды отвешивают масло, смесь выливают в ступку и растирают до получения первичной эмульсии. Этот метод довольно простой и удобен тогда, когда в эмульсию не входят вещества, растворимые в масле.

Как видно, способы получения первичной эмульсии отличаются последовательностью смешивания компонентов и некоторыми технологическими приемами.

Разведение первичной эмульсии. Готовую первичную эмульсию разводят необходимым количеством воды до заданной массы. При этом воду добавляют в несколько приемов при перемешивании. При слишком быстром разбавлении водой возможно разрушение или обращение фаз эмульсии. Поэтому разбавление первичной эмульсии производят постепенно при помешивании. Готовую эмульсию процеживают в случае необходимости сквозь два слоя марли в тарированный флакон для отпуска и доводят до заданной массы водой. Правильно приготовленная эмульсия представляет собой однородную жидкость, напоминающую молоко, с характерным запахом и вкусом в зависимости от взятого масла.

Расчет количества компонентов. При определении массы масла, воды и эмульгатора руководствуются следующими положениями:

— количество масла определяется прописью в рецепте;

— количество эмульгатора — его эмульгирующей способностью;

— количество воды для образования первичной эмульсии — растворимостью эмульгатора в воде.

Поэтому и рецептура получения первичной эмульсии различна в зависимости от применяемого эмульгатора. Например, если в качестве эмульгатора для приготовления 100,0 г эмульсии применяется желатоза, то на 10,0 г масла берется 5,0 г желатозы, воды — половинное количество от суммы масла и эмульгатора (10 + 5) : 2 = 7,5 мл. Воды для разбавления первичной эмульсии 100 - (10 + 5 + 7,5) = 77,5 мл.

При использовании других эмульгаторов на 10,0 г масла берется:

— 2,0 г твина-80 (в 2—3 мл воды);

— 2,0 г калийного или натронного мыла (или смесь 1,0 г калийного мыла в сочетании с 1,0 г эмульгатора Т-2 в виде геля для эмульсии бензилбензоата);

— 10,0 г сухого молока (в растворе с 10 мл воды);

— 1,0 г метилцеллюлозы (в виде 5 %-ного раствора — 20 мл);

— 0,5 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы (в виде 5 %-ного раствора — 10 мл, в сочетании с 0,5 г метилцеллюлозы в 5 % -ном растворе — 10 мл);

— 2,0 г полиоксил-40-стеарата (расплавляют и в теплой ступке смешивают с 10,0 г масла, добавляют 2—3 мл воды, эмульгируют и разбавляют водой до 100,0 г);

— полиоксил-40-стеарат с твином-80 (1,0 г твина-80 в теплой ступке смешивают с 1,0 г полиоксил-40-стеаратом, добавляют 10,0 г масла, растирают, прибавляют 2—3 мл воды, эмульгируют и разбавляют водой до 100,0 г);

— 5,0 г крахмала (в виде 10 % клейстера — 50 мл раствора);

— лецитин (1,2 % от массы эмульсии);

— Т-2 (15 % от массы масла);

— фосфатиды (1—1,5 % от массы эмульсии).

Растворимость твинов зависит от длины полиэтиленоксидных цепей. Например, при приготовлении масляной эмульсии с твином-20 на 10,0 г масла берется эмульгатора 5,0 г, воды 7,5 мл (половинное количество от суммы масла и эмульгатора). Эмульгатор при этом наслаивают на масло, а затем прибавляют воду и растирают. Получают первичную эмульсию, которую разбавляют до 100,0 г. Аналогично готовят эмульсии с твином-40 и твином-60.

В настоящее время в фармацевтической практике твины широко используют (как солюбилизаторы) для получения прозрачных растворов масел. С использованием твина-20 получен водный раствор мятного масла. Твин-60 растворяет розовое и мятное масла, твин-80 — розовое и лавандовое.

Добавление лекарственных веществ к эмульсиям. В состав масляных эмульсий часто входят различные лекарственные вещества, способ введения которых может оказать существенное влияние на терапевтическое действие лекарства. Поэтому необходимо учитывать свойства этих веществ, их концентрацию и количество.

1. Если лекарственные вещества растворимы в воде, то их растворяют в части воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. Раствор этих веществ прибавляют к готовой эмульсии в последнюю очередь. Прибавлять такие вещества непосредственно к первичной эмульсии, а тем более вводить их в первичную эмульсию нельзя, так как может произойти разрушение эмульсии за счет высаливающего действия электролита или большой концентрации вещества. Использование концентрированных растворов допускается в том случае, если их объем на 1/2—1/3 меньше объема воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии.