Материал: endokrinologia
630
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Клиническая картина
Клиническая картина гиперандрогении может варьировать от
мягкой дефеминизации (легкого гирсутизма без биохимических
маркеров гиперандрогении) до выраженной визилизации (ви-
рильного синдрома). Симптомы гиперандрогении включают как
типичное поражение волосяных фолликулов или сальных желез,
так и репродуктивные нарушения (аменорею и бесплодие). Пери-
ферическими эффектами избытка андрогенов являются симпто-
мы андрогензависимой дермопатии.
Акне
— заболевание волосяных фолликулов и сальных желез
вследствие закупоривания выводных протоков. В период физио-
логической пубертатной гиперандрогении юношеские акне ти-
пичны для 50% подростков. Сохранение акне у женщин старше
20 лет может указывать на гиперандрогению. Одним из патоге-
нетических звеньев возникновения акне является гиперандроге-
ния. Однако никакой ассоциации между степенью тяжести акне
и уровнем тестостерона в периферической крови не выявлено.
Наличие акне у 30-45% женщин старше 20 лет вызвано СПКЯ. За-
болевание может сопровождаться
себореей
— гиперпродукцией
секрета сальных желез под влиянием андрогенов избирательно
на волосистой части головы, в области лица, на груди и спине (в
межлопаточном пространстве и области плеч). Себорея — один из
предрасполагающих факторов развития акне.
В физиологических условиях андрогены стимулируют не толь-
ко функцию сальных желез, но и волосяных фолликулов, по-
скольку в дериватах кожи присутствуют рецепторы к андрогенам.
Волосяной фолликул — структура, обладающая цикличным рит-
мом, жизненный период которой состоит из последовательной
смены стадий роста и покоя. Реакция волосяных фолликулов на
андрогены зависит от их локализации: в лобной и теменной обла-
сти длительный избыток андрогенов приводит к спазму сосудов,
окружающих фолликулы, и затем к их гибели и формированию
андрогенной
алопеции
. Повышенной чувствительностью к ан-
дрогенам обладают волосы исключительно лобной и теменной
областей, в других участках тела избыток андрогенов вызывает
развитие гирсутизма.
Гирсутизм
— избыточный рост терминальных волос у женщин
в андрогензависимых зонах — следствие длительной стимуляции
избытком андрогенов волосяных фолликулов и превращения
пушковых волос в терминальные (стержневые, жесткие и пигмен-
тированные). Тяжесть гирсутизма не всегда соответствует степени
биохимической гиперандрогении. Данное несоответствие между
уровнем андрогенов и степенью избыточного роста волос отра-
жает разную индивидуальную чувствительность волосяных фол-
ликулов к тестостерону.
Андрогензависимая алопеция
— прогрессирующая инво-
люция терминальных волос до коротких тонких пушкового типа
631
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
с последующим их выпадением в стадии телогена. Наиболее ин-
тенсивное облысение отмечают на лобной, центрально-теменной
и височной поверхности головы. Алопеция (облысение) сви-
детельствует о длительной и высокой гиперпродукции андро-
генов и наиболее характерна для вирилизирующей опухоли
(андрогенпродуцирующей). В случае опухолевого источника ги-
перандрогении присоединяются другие симптомы дефеминиза-
ции (вирильный синдром). Андрогенная алопеция — надежный
маркер тяжелой гиперандрогении и основание для поиска стро-
мального текоматоза или андрогенпродуцирующей опухоли яич-
ников или надпочечников. Для андрогенной алопеции характерно
выпадение волос в лобно-теменных зонах, в отличие от диффуз-
ного облысения при аутоиммунной агрессии или такового очаго-
вого (в результате интоксикации или инфекции). Эндокринные
заболевания (АПС, первичная ХНН) сопровождаются диффузной
или очаговой потерей волос.
Вирилизация
(в отличие от гирсутизма) — явный признак зна-
чительного избытка андрогенов. В литературе можно встретить
синоним — вирильный синдром. Вирилизация включает форми-
рование мужских черт и быструю дефеминизацию. Вирилизацию
отмечают менее чем у 1% женщин с гирсутизмом. Наиболее ча-
стая причина вирилизации — стромальный текоматоз яичников
или андрогенсекретирующая опухоль яичника (адренобластома);
гораздо реже причиной вирилизации могут быть опухоли надпо-
чечников, продуцирующие андрогены. Опухолевая природа гипе-
рандрогении связана с высоким уровнем секреции тестостерона.
При прогрессии вирилизации олигоменорея быстро сменяется
вторичной аменореей. Вирильный синдром проявляется любой
комбинацией ярких клинических признаков: гирсутизмом (гир-
сутное число превышает 18 баллов по шкале Ферримана–Галвея),
андрогенной алопецией с симметричным выпадением волос в
лобной и теменной областях, барифонией (снижением тембра го-
лоса), маскулинизацией фигуры (увеличением объема мышечной
ткани и перераспределением жировой с характерным уменьшени-
ем в ягодичной области, уменьшением размера молочных желез),
увеличением клитора (в норме
≤
1 см). Длина клитора, превыша-
ющая 1 см (клиторомегалия), свидетельствует о длительности тя-
желой гиперандрогении более года (>1,5 нг/мл при норме <1 нг/
мл или 5,2 нмоль/л при норме <3,5 нмоль/л).
Понятия «вирильный синдром» и «вирилизирующая опухоль»
неидентичны и определяют различные состояния: причиной из-
бытка андрогенов и дефеминизации в 90% случаев служит имен-
но СПКЯ и только 10% случаев вирильного синдрома вызваны
гормонально-активным образованием. В практической деятель-
ности в первую очередь необходимо дифференцировать тяжелую
функциональную яичниковую гиперпродукцию андрогенов (ги-
пертекоз, стромальный текоматоз, синдром HAIR-AN — синдром
гиперандрогении, инсулинорезистентности и черного акантоза)
632
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
и образования, продуцирующие андрогены (опухоли яичников
и аденомы надпочечников). Почти 10% злокачественных обра-
зований (аденом) надпочечников сопровождаются вирильным
синдромом, тогда как менее 1% довольно распространенных опу-
холей яичников обладают способностью к гиперпродукции поло-
вых гормонов.
Симптомы вирилизации:
андрогенная алопеция;
•
барифония;
•
гипоплазия молочных желез;
•
клиторомегалия;
•
увеличение мышечной массы;
•
дефеминизация фигуры;
•
олиго- и аменорея;
•
акне;
•
гирсутизм;
•
повышение либидо.
•
При СПКЯ типична манифестация заболевания в период пу-
бертата или в раннем репродуктивном возрасте; симптомы ви-
рилизирующей опухоли развиваются в любом возрасте, чаще в
позднем репродуктивном или в постменопаузе (см. «Синдром по-
ликистозных яичников»). Расспрашивая пациентку, необходимо
исключить ятрогенные (экзогенные) причины гиперандрогении
и убедиться в отсутствии приема таких ЛС, как анаболические
стероиды, мужские половые гормоны, циклоспорины, а также да-
назол, интерферон.
Этиология и патогенез
Гиперандрогения может быть проявлением различных забо-
леваний, мягкая гиперандрогения чаще всего сопровождается
СПКЯ. Причины гиперандрогении:
увеличение продукции различных фракций андрогенов;
•
повышение конверсии в периферических тканях менее ак-
•
тивных фракций андрогенов в более активные;
увеличение биологически доступной формы тестостерона
•
при снижении продукции транспортного белка, связываю-
щего тестостерон (секс-стероидсвязывающего глобулина).
Диагностика
Определение уровня гормонов имеет большое значение в том
случае, если на первый план выступает синдром гиперсекреции
тех или иных гормонов. Симптомы вирилизации обусловливают
необходимость уточнить источник избыточной продукции ан-
дрогенов с помощью визуализирующих методов.
Один из ведущих методов диагностики — увеличение содержа-
ния андрогенов в периферической крови, в первую очередь фрак-
ции наиболее мощного андрогена — тестостерона (конверсия
тестостерона в дигидротестостерон происходит преимущественно
633
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
внутриклеточно, поэтому в периферической крови женщин его
концентрация минимальна и определение его неинформативно).
Наиболее информативным методом определения тестостерона
является тандемная масс-спектрометрия, пока еще малодоступ-
ная в клинической практике. Оценка фракций свободного, биоло-
гически активного тестостерона могла бы быть более эффективна,
чем определение его общей фракции методом иммуноферментно-
го анализа (ИФА).
Поскольку продукция ГСПГ, образующего неактивное соеди-
нение с тестостероном, зависит от множества сложно учитывае-
мых факторов, то даже определение нормального уровня общего
тестостерона не позволяет судить о его биологической активно-
сти. Один из наиболее доступных и информативных способов
определения биологически активного тестостерона — расчет его
биодоступной фракции с учетом содержания ГСПГ.
Нормальные значения для общего и свободного тестостерона
зависят от используемых в лаборатории диагностических набо-
ров. Определение содержания половых гормонов целесообразно
проводить в раннюю фолликулярную фазу на 5–7-й день менстру-
ального цикла. Для исключения гиперандрогении можно ограни-
читься определением содержания общего тестостерона, ДГЭА,
ГСПГ, ФСГ, ЛГ и 17-гидроксипрогестерона. Неклассическая фор-
ма ВДКН, обусловленная дефицитом цитохрома Р450с21, под-
разумевает высокий уровень 17-гидроксипрогестерона.
Лабораторная диагностика СПКЯ подразумевает подтвержде-
ние высокого уровня тестостерона яичникового происхождения
и исключение иных причин гиперандрогении. Однако при СПКЯ
нередко умеренно повышены фракции адреналовых андрогенов.
Для уточнения источника гиперандрогении проводят фармаколо-
гические тесты.
Среди заболеваний, при которых наблюдают гиперандро-
гению, именно синдром СПКЯ, неклассическая форма ВДКН и
андрогенпродуцирующие опухоли представляют наибольшие
трудности для диагностики и сопровождаются наибольшим коли-
чеством неоправданных ошибок.
Врожденная дисфункция коры надпочечников
Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа рас-
пространенных врожденных нарушений стероидогенеза, обу-
словленных дефицитом одного из пяти ферментов системы (StAR,
Р450с17, 3
β
-HSD, Р450с21 или Р450с11), участвующей в синтезе
кортизола и минералокортикоидов. Дефект любого из пяти фер-
ментов стероидогенеза заключается в частичной или полной по-
тере активности, обусловленной многочисленными мутациями
гена, кодирующего данный фермент. ВДКН — заболевание, на-
следуемое по аутосомно-рецессивному типу. Патогенетический
смысл термина «врожденная дисфункция коры надпочечников»
заключается в избирательном угнетении выработки одних глю-
кокортикоидов при одновременном увеличении других.
634
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Для обозначения ВДКН в зарубежной литературе используют
термин «
congenital adrenal hyperplasia
» («врожденная гиперпла-
зия надпочечников»). В отечественной литературе встречаются
два термина — «врожденная дисфункция коры надпочечников» и
«адреногенитальный синдром».
Образование ДГЭА в качестве одного из конечных продуктов
синтеза в коре надпочечников с последующей конверсией его в
тестостерон позволяет классифицировать ВДКН по наличию или
отсутствию гиперпродукции андрогенов.
ВДКН с гиперпродукцией андрогенов (95%).
•
Цитохром Р450с21 — 21-гидроксилаза.
✧
Цитохром Р450с11 — 11
✧
β
-гидроксилаза.
ВДКН со сниженной продукцией андрогенов (5%).
•
StAR-белок.
✧
Цитохром Р450с17
✧
α
— 17
α
-
гидроксилаза.
3
✧
β
-HSD.
Стандартное определение базального уровня 17-
гидроксипрогестерона и его нормальное значение позволяют
уверенно исключить ВДКН, однако недостаточно информативны
для исключения мягкой ферментативной недостаточности при
неклассической форме ВДКН: незначительное повышение уровня
адреналовых андрогенов, в том числе данного маркера (не ред-
кость при синдроме поликистоза яичников). В синтезе андроге-
нов как в надпочечнике, так и в яичнике ключевую роль играет
цитохром Р450с17
α
(17
α
-гидроксилаза и 17,20-лиаза), актив-
ность которого повышается при гиперинсулинемии почти у 50%
больных поликистозом яичников.
При двукратном определении базального содержания
17-гидроксипрогестерона в пределах «серой» зоны (от 6 до
15 нмоль/л) проводят тест с 1–24 АКТГ (тетракозактидом) —
наиболее информативный метод диагностики и золотой стандарт
дифференциальной диагностики при любой степени недостаточ-
ности цитохрома Р450с21 и других дефектов стероидогенеза. По-
сле определения базального уровня 17-гидроксипрогестерона
вводят 0,125 мг 1–24 АКТГ и через 1 ч определяют стимулиро-
ванный уровень 17-гидроксипрогестерона.
Вариант данного теста — проба с 1–24 АКТГ (1 мг тетракозак-
тида) с определением уровня 17-гидроксипрогестерона, корти-
зола, ДГЭА и тестостерона исходно и через 24 ч. Многократное
повышение уровня 17-гидроксипрогестерона с одновременным
несинхронным ответом и слабым повышением уровня тестосте-
рона и ДГЭА свидетельствует в пользу ВДКН.
Тест экскреции 17-кетостероидов с мочой малоинформативен
и не может быть критерием диагностики гиперандрогении любо-
го происхождения.
Методы молекулярной генетики имеют широкое клиническое
применение: выявление известных мутаций гена
CYP21
позволя-
ет уточнить причину ВДКН.