Материал: endokrinologia
435
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
Дефицит гормона роста органического происхождения: врож-
денная и приобретенная форма.
Другие причины низкорослости
Идиопатическая низкорослость: семейная, несемейная.
•
Клинически определенные синдромы с хромосомной абер-
•
рацией: Тернера, Дауна, дисгенезия гонад.
Клинически определенные синдромы без хромосомной абер-
•
рации: Сильвера–Расселла, Нунан, Реклингхаузена, де Ланге,
Вильямса, Блума, Прадера–Вилли, Рубинштейна.
Внутриутробная задержка роста с постнатальной низкорос-
•
лостью, без стигм.
Внутриутробная задержка роста с постнатальной низкорос-
•
лостью, со стигмами: вследствие перинатальных инфекций,
приема матерью ЛС, курения или злоупотребления алкого-
лем и др.
Скелетные дисплазии: ахондроплазия, гипохондроплазия,
•
несовершенный остеогенез и др.
Болезни костного метаболизма: мукополисахаридоз, муко-
•
липидоз и др.
Метаболические болезни: болезнь накопления гликогена,
•
болезнь накопления липидов, фенилкетонурия и др.
Ятрогенная низкорослость.
•
Диагностика
См. «Измерение роста и его оценка».
Дефицит роста определяют по перцентильным таблицам вари-
антов нормального роста. Анализируют кривую роста ребенка с
учетом границ его конечного роста, рассчитанного на основании
среднего роста родителей:
прогнозируемый конечный рост для мальчика =
[(рост отца + рост матери + 13 см)/2] ± 10 см.
прогнозируемый конечный рост для девочки =
[(рост отца + рост матери – 13 см)/2] ± 10 см.
Если экстраполируемый конечный рост ребенка по данным ро-
ста в момент осмотра с учетом костного возраста находится ниже
пределов рассчитанного интервала конечного роста, то следует
говорить о патологически низком росте.
Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь
для исключения различных форм скелетных дисплазий как при-
чин низкорослости. В частности, целесообразно вычислять коэф-
фициент «верхний/нижний сегмент», размах рук.
Степень оссификации эпифизарных зон роста — важный кри-
терий в диагностике нанизма и прогнозе конечного роста.
При первичном дефиците роста задержка костного созревания
либо отсутствует, либо слабовыражена (скелетные дисплазии,
синдромальные формы нанизма, внутриутробная задержка роста,
436
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
генетическая низкорослость). Для вторичного дефицита роста,
особенно для гипофизарного нанизма, характерно значительное
отставание костного возраста от хронологического (>2 лет).
Рентгенологическое исследование черепа
проводят в це-
лях визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния
костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло не-
редко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла
наблюдают при краниофарингиоме: истончение и порозность сте-
нок, расширение входа, супра- или интраселлярные очаги обыз-
вествления. При повышенном внутричерепном давлении видно
усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.
При
КТ и МРТ головного мозга
у пациентов с идиопатиче-
ским гипопитуитаризмом выявляют морфологические и струк-
турные изменения: гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение
гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром пустого
турецкого седла. КТ и МРТ головного мозга показаны при любом
подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс).
Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) и
семейная низкорослость (или нормальная вариантная низкорос-
лость) укладываются в понятие вариантов нормального роста.
Дети от родителей с низким ростом, как правило, низкорослы в
той же степени, что и родители, за счет генетически запрограм-
мированных потенций роста. Дети от родителей, в анамнезе кото-
рых задержка роста и пубертата, с большой степенью вероятности
унаследуют данный характер развития.
Дети с КЗРП имеют нормальные рост и массу тела при рожде-
нии, растут нормально до 1–2 лет, затем скорость роста снижа-
ется и кривая роста находится несколько ниже 3-го перцентиля
и параллельна ему. Костный возраст, как правило, соответствует
возрасту роста, скорость роста — не менее 5 см в год. В пробах на
стимуляцию выявляют значительный выброс СТГ (>10 нг/мл),
но интегрированная суточная секреция СТГ крови снижена. Пу-
бертат нормальный, но задержан на сроки отставания костно-
го возраста и наступает при достижении костного созревания у
мальчиков 11,5–12, у девочек — 10,5–11 лет. Сроки достижения
конечного роста сдвинуты во времени, конечный рост обычно
нормальный и без гормональной терапии.
Лечение
Есть данные об эффективном лечении рекомбинантным гор-
моном роста человека детей с КЗРП, внутриутробной задержкой
роста, семейной низкорослостью, синдромами Тернера, Расселла–
Сильвера, Прадера–Вилли, анемией Фанкони, болезнью Иценко–
Кушинга, гликогенозами, с состоянием после облучения по поводу
лейкемии и опухолей мозга, после трансплантации почки, с ХПН,
скелетными дисплазиями. Вместе с тем отсутствуют достоверные
данные о более высоком конечном росте детей с КЗРП, получав-
ших лечение гормоном роста, чем не получавших его, несмотря на
437
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
то что за определенный период времени (2–3 года) лечение СТГ
существенно ускоряет скорость роста.
У мальчиков с КЗРП старше 12 лет с задержкой костного воз-
раста не менее чем на 2 года от хронологического возможно
кратковременное лечение короткими курсами небольших доз
анаболических стероидов (нероболила
♠
, ретаболила
♠
). При этом
необходим строгий контроль за ростом ребенка (не реже 1 раза в
6 мес). При быстром прогрессировании костного созревания ле-
чение прекращают.
Гипофизарная карликовость (соматотропная недостаточность)
Однократное измерение СТГ в крови для диагностики сомато-
тропной недостаточности не имеет диагностического значения
вследствие импульсного характера секреции СТГ и возможно-
сти получения крайне низких (нулевых) базальных значений
СТГ даже у здоровых детей. В связи с этим изучают спонтанную
секрецию гормона роста в крови, определяют пик выброса СТГ
на фоне стимуляции, исследуют ИФР и их связывающие белки
в крови.
Провокационные тесты основаны на способности различ-
ных фармакологических препаратов стимулировать секрецию
и выброс СТГ соматотрофами. В клинической практике наибо-
лее широко используют пробы с инсулином, клонидином, СТГ
рилизинг-гормоном, аргинином, леводопой, пиридостигмина
бромидом (табл. 13-7).
Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют
при пике выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частич-
ный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.
Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих
проб — эутиреоидное состояние ЩЖ. В случае гипотиреоза необ-
ходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами
в течение 3–4 нед. Кроме того, дети с ожирением имеют снижен-
ную реакцию СТГ на стимуляцию.
Для одновременной оценки нескольких гипофизарных функ-
ций удобно проводить комбинированные тесты с различными ги-
поталамическими рилизинг-гормонами [инсулин + тиролиберин
(TRH) + люлиберин (LHRH-тест), СТГ рилизинг-гормон + TRH +
LHRH-тест, СТГ рилизинг-гормон + кортиколиберин (CRH) +
LHRH + TRH-тест]. Например, при пробе с СТГ рилизинг-гор-
мон + тиролиберин + люлиберин во внутривенную канюлю
последовательно вводят СТГ рилизинг-гормон (1 мкг/кг), тиро-
либерин (7 мкг/кг, максимально 400 мкг), люлиберин (100 мкг).
Наличие базальных низких уровней ТТГ и свободного Т
4
в соче-
тании с отсутствием или пролонгированной реакцией ТТГ на TRH
свидетельствует о сопутствующем вторичном гипотиреозе. От-
сутствие реакции выброса гонадотропинов на LHRH (повышение
более чем в 2 раза от базального уровня) в сочетании с низкими
базальными уровнями половых гормонов указывает на вторич-
ный гипогонадизм.
438
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
Таблица 13-7.
Соматотропинстимулирующие тесты
Препарат
Механизм
действия
Доза, метод
введения
Время
забора
проб крови
после
введения,
мин
Пик
выброса
СТГ, мин
Побочные
эффекты
Инсулин
Активация
гипоталамиче-
ских нейронов,
стимулирующих
секрецию СТГ
рилизинг-
гормона
0,1 ЕД/кг, в/в 0, 15, 30,
45, 60, 90,
120
30–60
Гипогликемия
Клонидин
Нейротрансмит-
тер, адренерги-
ческий агонист
0,15 мг/м
2
,
внутрь
0, 30, 60,
90, 120,
150
90–120
Артериальная
гипотензия,
сонливость
СТГ
рили зинг-
гормон
Гипоталамиче-
ский рилизинг-
фактор
1 мкг/кг, в/в
0, 15, 30,
45, 60, 90,
120
30–60
–
Леводопа
Нейротрансмит-
тер, допаминер-
гический аго-
нист. Стимулиру-
ет освобождение
СТГ рилизинг-
гормона
125 мг
(масса тела
<15 кг)
250 мг
(масса тела
15–30 кг)
500 мг
(масса тела
>30 кг),
внутрь
0, 45, 60,
120, 150
45–90
Тошнота,
рвота,
головная боль
L-аргинин
гидрохло-
рид
Метаболический
стимулятор,
аминокислота.
Стимулирует
освобождение
СТГ рилизинг-
гормона
0,5 г/кг 10%
раствор,
в 0,9%
растворе
натрия
хлорида,
в/в, инфузия
в течение
30 мин
0, 15, 30,
45, 60, 90,
120
30–60
Гипогликемия,
покраснение
лица
Глюкагон
Относительная
гипогликемия
100 мкг/м
2
,
максималь-
ная доза
1 мг, в/м
0, 60, 90,
120, 150,
180
120–180
Тошнота,
рвота, поздняя
гипогликемия
Наиболее диагностически значимые константы в выявлении
дефицита СТГ у детей — ИФР, в частности, ИФР-1 (соматоме-
дин С) и ИФР-2.
Для
лечения
гипофизарного нанизма в качестве ЗГТ исполь-
зуют генно-инженерные препараты гормона роста человека. В на-
стоящее время в России разрешены к использованию следующие
препараты соматотропина:
генотропин
•
♠
(Genotropin
♠
);
нордитропин Симплекс
•
♠
(Norditropin Simplex
♠
);
сайзен
•
♠
(Saizen
♠
);
439
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
хуматроп
•
♠
(Humatrope
♠
);
растан
•
♠
.
Рекомендуемая стандартная доза гормона роста при лечении
классического дефицита СТГ составляет 0,033 мг/(кг
×
сут) под-
кожно ежедневно в 20:00–22:00.
Лечение необходимо продолжать до закрытия зон роста или до
достижения социально приемлемого роста.
При сочетании гипофизарного нанизма с множественным де-
фицитом гормонов аденогипофиза проводят соответствующую
ЗГТ тиреоидными препаратами (L-тироксином), глюкокортикои-
дами (гидрокортизоном), половыми стероидами.
Синдром Шерешевского–Тернера (дисгенезия гонад)
Низкорослость является наиболее частым клиническим про-
явлением синдрома
Шерешевского–Тернера. Данный синдром
должен быть заподозрен в первую очередь у девочек с необъясни-
мым отставанием в росте. Учитывая мозаичные формы синдро-
ма Шерешевского–Тернера (45 ХО/46 ХХ, 45 ХО/46 Х i(Хq), 46
Xi(Xq), 45 ХО/46 Х, rX и др.) с минимальным набором типичных
клинических симптомов или даже их отсутствием, всем девочкам
с задержкой роста (SDS роста
≤
2 SDS) обязательно исследование
кариотипа на первом этапе диагностического поиска.
Характер роста у девочек с синдромом Шерешевского–Тернера
представлен умеренной задержкой внутриутробного развития
(средняя длина и масса тела новорожденных примерно на 1 SD
ниже нормальных показателей и составляет в среднем 48,3 см и
2800 г соответственно), относительно нормальной скоростью
роста с рождения до 3 лет жизни, прогрессирующим снижением
скорости роста с 3 до 14 лет и далее — низкой скоростью роста в
течение нескольких лет с отсроченным закрытием зон роста. Ко-
нечный рост при синдроме Шерешевского–Тернера составляет в
среднем 142,0–146,8 см.
Помимо задержки роста клиническая симптоматика включает
лимфатический отек кистей и стоп в период новорожденности,
короткую шею с крыловидными складками различной выражен-
ности, низкий уровень роста волос на шее сзади, птоз век (чаще
двусторонний), микрогнатию, эпикант, готическое нёбо, дефор-
мацию ушных раковин, бочкообразную грудную клетку с широко
расставленными сосками, сколиоз, вальгусную девиацию локте-
вых суставов, деформацию Маделунга, укорочение и утолщение
пальцев, типичную дерматоглифику, дисплазию ногтей, множе-
ственные пигментные невусы.
Провокационные тесты на стимуляцию гормона роста прово-
дят только у пациенток с синдромом Шерешевского–Тернера, чья
ростовая кривая отклоняется от таковой для данного синдрома.
Большинство пациенток в детстве имеют нормальный ответ гор-
мона роста на стимуляцию. Сниженные уровни гормона роста в
период пубертата связаны, вероятно, с низким уровнем половых
стероидов.