Материал: endokrinologia
440
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
Из сопутствующих патологий при синдроме Шерешевского–
Тернера часто встречаются врожденные пороки левых отделов
сердца (аорты и аортальных клапанов), врожденные пороки по-
чек и мочевыводящей системы, НТГ, АИТ, средний отит. Также
описаны АГ, алопеция, витилиго, патология ЖКТ [кровотечения
вследствие сосудистых мальформаций (телеангиоэктазий), ге-
мангиом, флебэктазий; болезнь Крона].
Половой инфантилизм — одна из наиболее общих черт у дево-
чек с синдромом Шерешевского–Тернера. Свыше 90% пациенток
имеют дисгенезию гонад, проявляющуюся клинической симпто-
матикой первичного гипогонадизма и бесплодием. Гормональный
профиль характеризуется выраженным повышением уровней го-
надотропинов в сыворотке крови, особенно ФСГ. У 10–20% па-
циенток степень секреции эстрогенов достаточна для индукции
спонтанного пубертата, и у 2–5% — для спонтанного менархе и
беременности без медицинского вмешательства. Такое бывает у
девочек с мозаичным вариантом кариотипа (45 ХО/46 ХХ) или
структурными нарушениями хромосом и отсутствием крыловид-
ных складок на шее.
Синдром Нунан
Клиническая симптоматика при синдроме
Нунан сходна с
таковой при синдроме Шерешевского–Тернера, однако при
первом не описана патология половых хромосом и очевидный
путь наследования — аутосомно-доминантный. Приблизитель-
но у 50% пациентов с синдромом Нунан выявляют гетерозигот-
ные миссенс-мутации гена
PTPN11
(
Protein
-
Tyrosine Phospatase
,
Nonreceptor
-
type 11
), картированного на хромосоме 12q24). По-
ражаются дети обоих полов, что свидетельствует о неправомоч-
ности такого названия синдрома Нунан, как «мужской Тернер».
Как и при синдроме Шерешевского–Тернера, дети имеют крыло-
видные складки на шее, низкий уровень роста волос на шее сзади,
птоз,
Cubitus valgus
, аномалию ушей.
Врожденная сердечная патология включает преимущественно
вовлечение правых отделов сердца (клапанов легочного ствола),
а не левых, как при синдроме Шерешевского–Тернера. Характер-
ны микропенис и крипторхизм, пубертат часто задержан или не-
полный. Задержку умственного развития наблюдают в 25–50%
случаев.
Синдром Сильвера–Расселла
Для синдрома Сильвера–Расселла характерны внутриутробная
задержка роста с последующим постнатальным дефицитом роста
и ряд типичных дисморфичных черт. Заболевание клинически и
генетически гетерогенно. При синдроме Сильвера–Расселла опи-
саны нарушения, вовлекающие хромосомы 7, 8, 15, 17 и 18, однако
наиболее вероятные кандидаты — хромосомы 7 и 17. Изменения
включают сбалансированные транслокации с точками разры-
ва в 17q23,3–q25, гомозиготную делецию гена ХГЧ (
CSH1
) на
441
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
17q24,1; материнскую юнипатентную дисомию для хромосомы 7
[mUPD(7)]. Клиническая симптоматика включает низкую массу
и длину тела при рождении, постнатальное отставание в росте.
Треугольное лицо маленьких размеров, узкие губы с опущенными
уголками («рыбий рот»), укорочение и искривление (клинодак-
тилия) V пальца кистей и стоп, врожденную гемигипертрофию,
ведущую к асимметрии туловища и конечностей и нарушению по-
ходки, ППС у ряда пациентов.
Внутриутробная задержка роста
Внутриутробная задержка роста (IUGR
— IntraUterine Growth
Retardation
), или SGA
(Small for Gestational Age
— «малые для ге-
стационного возраста»), — клиническое состояние, характеризу-
ющееся недостаточным ростом плода: длина тела при рождении
ниже 2 SD для гестационного возраста и пола и/или масса тела
при рождении менее 2500 г при сроке беременности не менее
37 нед.
Около трети случаев внутриутробной задержки роста вызыва-
ются генетическими изменениями, остальные 70% — следствие
материнских и/или плацентарных факторов.
Фетальные факторы включают генетические нарушения,
врожденные мальформации, метаболические нарушения, инфек-
ции и многоплодную беременность. Хромосомные аберрации
встречаются у 5–7% детей с внутриутробной задержкой роста, из
них трисомия 21, трисомия 18 и синдром Тернера — наиболее ча-
стые. Недостаточность плаценты — одна из наиболее общих при-
чин внутриутробной задержки роста. АГ, СД, системная красная
волчанка, патология почек, коллагеновые сосудистые заболева-
ния — наиболее выраженные факторы риска для развития вну-
триутробной задержки роста. К факторам риска относят также
инфекции (вирусную, бактериальную, протозойную), курение и
прием алкоголя во время беременности.
Внутриутробная задержка роста встречается у 2,5–10% ново-
рожденных, из них у 8–20% отсутствует постнатальный скачок
роста в первые 2 года жизни. Дети с внутриутробной задержкой
роста имеют повышенный риск (~30%) низкорослости во взрос-
лом состоянии.
В большинстве случаев низкорослые дети с внутриутробной
задержкой роста имеют нормальную секрецию гормона роста.
Предполагают, что низкорослость при внутриутробной задержке
роста — результат сниженной чувствительности к гормону роста.
Однако у части детей с внутриутробной задержкой роста сниже-
на суточная секреция гормона роста и нарушен ее ритм, снижены
уровни ИФР-1 и ИФР-связывающего белка-3.
Синдром Прадера–Вилли
Синдром Прадера–Вилли — редкое генетическое заболевание,
частота его составляет около 1:16 000 новорожденных. Синдром
Прадера–Вилли представляет наиболее частую причину выра-
442
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
женного синдромального ожирения у детей. Молекулярной осно-
вой синдрома Прадера–Вилли является потеря генов короткого
плеча отцовской хромосомы 15 как следствие делеции генов, ма-
теринской юнипатентной дисомии, ошибок импритинга.
В период новорожденности и раннего детства присутствуют
мышечная гипотония, затруднение питания, низкая масса тела,
у мальчиков — микропенис и крипторхизм. В возрасте 2–4 лет
развивается ожирение вследствие повышенного аппетита и не-
контролируемого приема пищи. Характерны задержка роста,
маленькие размеры стоп и кистей, отставание в психомоторном
развитии. Умеренная внутриутробная и постнатальная задержка
роста сопровождается отсутствием пубертатного скачка роста и
низкорослостью во взрослом состоянии: рост мужчин составляет
152–162, рост женщин — 145–150 см. Характерны миндалевид-
ные глаза, косоглазие, треугольный рот. Психиатрические и по-
веденческие проблемы включают навязчивые страхи, депрессию,
психозы. У взрослых пациентов с синдромом Прадера–Вилли от-
мечается повышенная частота дыхательных расстройств во время
сна. Во избежание фатальных случаев рекомендуют тщательно
контролировать функцию дыхательной системы у всех новорож-
денных с синдромом Прадера–Вилли и подозревать его у всех но-
ворожденных с мышечной гипотонией.
Основным доказанным нарушением на уровне гипоталамуса
является гонадотропная недостаточность. Вместе с тем все боль-
ше данных указывает на то, что при синдроме Прадера–Вилли
есть дефицит гормона роста вследствие гипоталамической дис-
регуляции, приводящий не только к нарушенному росту, но и к
ожирению и дефициту общей массы тела. Ответ гормона роста на
стимуляцию инсулином, аргинином, клонидином и леводопой
♠
находится на нижней границе нормы или снижен. Аналогичным
образом снижена 24-часовая интегрированная концентрация
гормона роста и секреция гормона роста, индуцированная сном.
Уровни ИФР-1 в крови как снижены, так и нормальные. Есть дан-
ные о более высоких уровнях грелина в крови у детей с синдро-
мом Прадера–Вилли, чем у детей с ожирением без него.
Синдром Дауна (трисомия 21)
В среднем длина тела новорожденного на 2–3 см, а масса тела
на 500 г меньше, чем в нормальной популяции. Отставание в
росте ребенка сохраняется в постнатальном периоде и сопрово-
ждается задержкой скелетного созревания. Пубертатный скачок
слабый и также задержан во времени. Конечный рост составляет
135–170 см у мужчин и 127–158 см у женщин. Часто встречается
гипотиреоз.
Патология костной системы
Врожденная патология костной системы — одна из распро-
страненных причин низкорослости у детей.
Остеохондродисплазии представляют гетерогенную группу
заболеваний, характеризующихся патологией непосредственно
443
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
хряща или кости или того и другого. Описано более 100 остеохон-
дродисплазий, классификация которых включает:
патологию длинных трубчатых костей и позвоночника,
•
проявляющуюся с рождения (танатоформную дисплазию,
ахондроплазию, хондроэктодермальную дисплазию, ме-
замиелические дисплазии) или в более позднем возрасте
(гипохондроплазию, дисхондростеоз, метафизарные хон-
дродисплазии);
дефекты развития хряща и фиброзного компонента скелета
•
(множественные хрящевые экзостозы, фиброзную диспла-
зию);
дефекты толщины кортикального слоя диафизов и/или
•
моделирование диафизов (несовершенный остеогенез,
ювенильный идиопатический остеопороз, диафизарную
дисплазию).
Клинические и рентгенологические данные являются ключе-
выми в диагностике остеохондродисплазий. Иногда диагноз мо-
жет быть поставлен уже при рождении или даже пренатально с
помощью УЗИ. В диагностике важен семейный анамнез, хотя мно-
гие случаи представляют мутации
de novo
. Необходимо тщатель-
ное измерение пропорций тела, таких как рост сидя, коэффициент
«верхний/нижний сегмент», размах рук, окружность головы.
Ахондроплазия
— аутосомно-доминантное заболевание, одна
из наиболее частых форм остеохондродисплазий. Молекулярной
основой ахондроплазии является мутация в гене рецептора 3 фак-
тора роста фибробластов (
FGFR
3
), картированного на коротком
плече хромосомы 4 (4p16,3).
Клиническая картина характерна уже при рождении: крупная
голова с большой мозговой частью и резко увеличенными род-
ничками, диспропорциональное телосложение за счет ризоме-
лического укорочения конечностей, короткие широкие кисти и
стопы. У детей первого года жизни отмечают разболтанность в
коленных суставах. В дальнейшем характерны выраженная за-
держка роста за счет укорочения конечностей; крупная голова,
нависающий лоб, седловидный нос, прогнатизм; укорочение и
утолщение пальцев (кисть в виде трезубца), изодактилия; пояс-
ничный лордоз (размеры таза уменьшены, таз наклонен вперед);
раскачивание при ходьбе. Половое развитие не нарушено. Интел-
лект сохранен. Конечный рост составляет у мужчин около 131, у
женщин — около 124 см.
Характерный рентгенологический признак — сужение рассто-
яния между корнями дужек поясничных позвонков в каудальном
направлении. Отмечается также укорочение диафизов длинных
трубчатых костей, укорочение и утолщение фаланг пальцев, пяст-
ных костей, утолщение и чашеобразное расширение метафизов,
деформация суставных поверхностей кистей, относительное уд-
линение малоберцовой кости. Крылья подвздошной кости укоро-
чены и развернуты, крыши вертлужных впадин горизонтальны.
444
Глава 13
•
Нейроэндокринные заболевания
Уменьшение размеров большого затылочного отверстия может
вести к развитию гидроцефалии и компрессии спинного мозга в
шейном отделе. Сужение спинномозгового канала может быть
причиной компрессии спинного мозга, повреждения дисков и, со-
ответственно, неврологической симптоматики в зрелом возрасте.
Гипохондроплазия
— аутосомно-доминантное заболевание,
высока частота спорадических случаев. Гипохондроплазия ха-
рактеризуется низким ростом, диспропорционально короткими
конечностями ризомелического типа и поясничным лордозом.
Характерные рентгенологические изменения: отсутствие увели-
чения расстояния между отростками позвонков в поясничном
отделе позвоночника L
1
–L
5
или уменьшение этого расстояния,
уменьшение объема крыльев подвздошной кости, укорочение
длинных трубчатых костей ризомелического типа, удлинение
малоберцовой кости, неровность контуров метафизов трубчатых
костей.
Задержка роста становится заметной у ребенка после 3–4-
летнего возраста и постепенно прогрессирует по мере взросления.
Диспропорциональность скелета нередко проявляется только в
пубертатном возрасте. Пубертатный скачок роста либо отсутству-
ет, либо выражен слабо. Пубертат не нарушен, интеллект сохра-
нен. Конечный рост составляет 130–150 см.
Несовершенный
остеогенез
(
osteogenesis imperfecta
) относится
к группе диафизарных дисплазий. Характерно аутосомно-доми-
нантное наследование с высокой пенетрантностью, значи тельна
доля спорадических случаев. Отмечают частые переломы, серо-си-
ние склеры и тугоухость. Зубы прорезываются поздно, характерен
кариес. Основной рентгенологический признак — распространен-
ный остеопороз всего скелета. Кортикальный слой истончен на
всем протяжении костей. Поперечный размер диафизов костей
уменьшен, кости истончены. Классификация согласно генетиче-
ским вариантам включает следующие типы.
Тип 1 (взрослый, умеренная тяжесть костных изменений) —
•
аутосомно-доминантный, переломы при рождении или в те-
чение первого десятилетия жизни. Конечный рост ниже, чем
у здоровых родственников. Характерны голубые склеры,
сколиоз, слабость в суставах, ранняя тугоухость с нормаль-
ным (тип 1А) или нарушенным (тип 1В) дентиногенезом.
Тип 2 (перинатально-летальная форма) — аутосомно-
•
доминантный или рецессивный, характеризуется снижени-
ем минерализации скелета и компрессионными переломами
in utero
.
Тип 3 (подростковый) — аутосомно-доминантный или ре-
•
цессивный, характеризуется тяжелыми прогрессирующими
деформациями длинных трубчатых костей вследствие ча-
стых переломов, кифосколиозом и низкорослостью. Также
встречаются голубые склеры, исчезающие с возрастом, и на-
рушенный дентиногенез.