Курсовая работа (т): Фармацевтическая химия парацетамола

Фармацевтическая химия парацетамола

Содержание

Вступление

Глава 1. Общая характеристика парацетамола

1.1 Классификация НПВС

1.2 Описание парацетамола

1.3 История открытия парацетамола

Глава 2. Фармакология парацетамола

2.1 Фармакодинамика парацетамола

2.2 Фармакокинетика парацетамола

2.3 Применение парацетамола

2.4 Токсичность парацетамола

2.5 Лекарственные формы парацетамола

Глава 3. Фармацевтическая химия парацетамола

3.1 Общая характеристика производных пара-аминофенола

3.2 Синтез парацетамола

3.3 Установление подлинности парацетамола

3.4 Количественное определение парацетамола

Глава 4. Практическая часть

4.1 Методика исследования

4.2 Результаты исследования

Выводы

Список использованной литературы

Вступление

Парацетамол - одно из самых распространенных и самых популярных во всем мире лекарств. Главное доказательство тому - его можно купить без рецепта врача. Парацетамол продается свободно и без ограничений. Это, с одной стороны, свидетельствует о том, что это лекарство эффективное, а с другой стороны - безопасное.

Тысячи фармацевтических фирм в десятках стран мира производят парацетамол под сотнями самых разнообразных названий и в самых разнообразных формах. Подтвердить этот факт несложно - кратковременная прогулка по аптекам позволит обнаружить достаточное количество этих самых форм и названий.

В мире зафиксированы случаи, когда причиной смерти признавался прием лекарственных средств, содержащих парацетамол. Между тем даже в инструкциях-вкладышах к этим обезболивающим и жаропонижающим таблеткам, которые применяются при простудах и гриппе, от головной и зубной боли, боли в спине, в суставах и мускулах, при периодических болях у женщин и т.д., значение опасности явно недооценивается, а в некоторых инструкциях рекомендуются чуть ли не смертельные дозы препаратов.

Парацетамол в качестве основного действующего вещества содержится примерно в 300 зарегистрированных на Украине препаратах.

В последние годы в стране проводится массированная телереклама ирландского "Солпадеина", "побеждающего любую боль", направленная на смену наших традиционных предпочтений, и, разумеется, огромные вложения в рекламу восполняются ценой препарата. Так, пачка из 12 таблеток (каждая содержит 500 мг (или 0,5 г) парацетамола, 30 мг кофеина и 8 мг кодеина) продается в аптеках по 17-18 грн. Подобный отечественный пенталгин (производства киевской фирмы "Фарма Старт") стоит чуть ли не в два раза дешевле: 10 таблеток - 8-9 грн. Препарат имеет в составе тот же кофеин, 8 мг кодеина и меньшую дозу парацетамола - 300 мг, но это восполняется наличием 300 мг анальгина, сопоставимого с парацетамолом по цене.

Между тем сегодня на украинском рынке насчитывается около 16% комбинированных с парацетамолом препаратов отечественного производства и около 84% зарубежных.

Учитывая, что парацетамол (или ацетаминофен) нередко приводит к серьезным нарушениям функций печени и почек (и имеет массу иных побочных эффектов), зарубежные инструкции-вкладыши к лекарственным средствам, содержащим этот компонент, начинаются с написанного крупными буквами бросающегося в глаза слова WARNING ("ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ!")

В украинских лекарственных инструкциях ничего подобного не наблюдается, к тому же в аптеках далеко не все средства с парацетамолом продают с анотациями.

Так о чем же предупреждают потребителей и медиков западные фармацевты? На что прежде всего рекомендуют обратить внимание? Вот перевод из инструкции к канадскому препарату.

"Один ингредиент в этом продукте - ацетаминофен. Принимая слишком много ацетаминофена, можно вызвать серьезные (возможно, смертельные) заболевания печени. Взрослые не должны принимать более 4000 мг (4 грамма) ацетаминофена в день".

Ранее считалось, что такие нарушения могут быть спровоцированы только большими дозами препарата - свыше 12 г для взрослого человека, но в большинстве украинских инструкций к лекарствам с парацетамолом предупредительная цифра снижена лишь до 10, а не до 4 г.

"Если у вас есть проблемы с печенью (темный цвет мочи, регулярные боли в животе, тошнота, повышенная утомляемость, пожелтение глаз), - говорится в зарубежной инструкции, - проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом для установления безопасной дозы этого препарата. Тщательно изучите инструкции на лекарства, которые принимаете: они могут также содержать ацетаминофен. Если вы приняли более 4000 мг ацетаминофена в день, срочно обратитесь за медицинской помощью, даже если чувствуете себя хорошо. Ежедневное употребление алкоголя, особенно в сочетании с ацетаминофеном, может увеличить риск повреждения печени. Избегайте употребления алкоголя".

Последнее замечание немаловажно для наших реалий, поскольку именно лекарствами с парацетамолом многие спасаются от головных болей после вечеринок, сопровождающихся приемом алкогольных напитков, зачастую не понимая, что играют с огнем. А реклама средств для снятия похмельного синдрома вселяет уверенность, что это нормально, дескать, так поступают все. Однако в инструкции к каждому препарату с парацетамолом указано: "с алкоголем не принимать" - можно подорвать печень. Причем, надо понимать, степень заболевания предполагается самая тяжелая - до необходимости трансплантации печени или пожизненных сеансов гемодиализа.

Вопрос об ужесточении контроля за безопасностью употребления парацетамола поднимается не первый год. Нарушения функции печени, вызываемые этим средством, являются предметом интенсивных дискуссий на протяжении последних десятилетий. В прессе обнародуются данные о сотнях тысяч пострадавших. Например, исследование случаев острой печеночной недостаточности, проводившееся в 2000-2004 гг. в США, показало, что парацетамол был причиной 41% таких заболеваний среди взрослых и 25% - среди детей.

По данным специалиста Института кардиологии имени академика Н. Стражеско АМН Украины А. Викторова даже доза свыше 2 г парацетамола в сутки провоцирует поражение желудочно-кишечного тракта в 3,6% случаев применения в год, а наиболее серьезным нежелательным эффектом является гепатотоксичность (вызывает структурно-функциональные нарушения печени и приводит к необратимому некрозу ткани печени).

Лекарственные поражения печени, по данным А. Викторова, составляют около 10% случаев гепатитов у взрослых, причем более 40% - среди пациентов старше 50 лет. Однако на индивидуальную чувствительность к лекарствам влияет не только возраст, но и пол, факторы питания, системные заболевания.

Прием парацетамола повышает уровень его гепатотоксичности при хронических заболеваниях печени, плохом питании, истощении, алкоголизме.

Однако изучив аннотации к наиболее популярным в Украине препаратам, содержащим парацетамол, можно обнаружили, что относительно парацетамола они даже не унифицированы и степень опасности этого вещества в них должным образом не отражена.

В связи с этим контроль качества препаратов парацетамола в наше время очень актуален.

В практической части проведено исследование таблеток Парацетамола 0,2 г.

Глава 1. Общая характеристика парацетамола

1.1 Классификация НПВС

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу <#"819981.files/image001.gif">

Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены черным.

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин - ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин - дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя. У детей раннего возраста гепатотоксический эффект ацетаминофена проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма.

Нефротоксичность

Имеются данные, что при длительном приеме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели.

Профилактика и лечение

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени.

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Эпидемиология

Парацетамол содержится во многих препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок. Токсичность парацетамола - одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола - наиболее распространённая среди всех передозировок. Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности.

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0.40%. Это означает примерно 150-200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41% всех таких случаев среди взрослых и 25% случаев среди детей.

2.5 Лекарственные формы парацетамола

Табл.0,2 г контурная безъячейковая упаковка, №10.

Табл.0,2 г стрип, №10.

Табл.0.2 г блистер, №10.

Парацетамол - 0,2 г.

Табл.325 мг контурная ячейковая упаковка, №6, №12.

Табл.325 мг контейнер, №30.

Парацетамол - 325мг.

Табл.0.5г контурная безъячейковая упаковка, №10.

Табл.0,5 г контурная ячейковая упаковка, №10.

Парацетамол - 0,5 г.

Капсулы 325 мг контурная ячейковая упаковка, №6, №12.

Капсулы 325 мг контейнер №30.

Сироп 125 мг/5мл флакон 60 мл, №1.

Сироп 125 мг/5мл флакон 100 мл, №1.

Сироп 120 мг/5мл флакон 50 мл, №1.

Сироп 120 мг/5мл флакон 100 мл, №1.

Сироп 120 мг/5 мл флакон полимер 50 мл, №1.

Сироп 120 мг/5 мл флакон полимер 100 мл, №1.

Сироп 120 мг/5 мл банка полимер 100 мл, №1.

Парацетамол - 120 мг/5 мл.

Суппозитории ректальные 0,08 г стрип, №10.

Парацетамол - 0,08 г.

Суппозитории ректальные 0,17 г стрип, №10.

Парацетамол - 0,17 г.

Суппозитории ректальные 0,33 г стрип, №10.

Парацетамол - 0,33 г.

Суспензия 120 мг/5 мл флакон 100 мл.

Суспензия 120 мг/5 мл контейнер полиэтиленовый 200 мл.

Парацетамол - 120 мг / 5 мл.

Синонимы:

Панадол юниор, Тайленол, Ифимол, Аминодол Ацетофен, Панадол, Панадол солюбл, Опрадол, Ушамол, Валадол, Валорин, Ацелифен, Абесанил, Ацеталгин, Актазол, Алготоропил, Аминофен, Диминдол, Доланекс, Долипрам, Апаган, Биоцетамол, Целифен, Цетадол, Дапирекс, Доламин, Эффералглан, Эроцетамол, Фебридол, Пацимол, Пириназин, Тралгон, Пиремол, Фебрицет, Калпол, Фебринол, Насприн, Ацемол, Цетанил, Апамид, Ацетаминофен, Ацетаминофенол, Хемцетафен, Датрил, Дексамол, Эффералган, Фебринил, Фендон,, Миалгин, Напамол, Напринол, Алведон, Амфенол, Дафалган, Деминофен, Мексален, Апанол, Низацетол, Ролоцин, Темпрамол, Волпан, Винадол, Акамол, Биндард, Парамол, Метамол, Тилемин, Тиленол, Вальгезик, Миносет.

Парацетамол входит в состав таких комбинированных препаратов: Паравит для детей, Парамин, Парапаста, Пара-трал, Парафекс, Пенталгин, Фармацитрон, Фервекс, Колдрекс, Колд-флю, Аскофен, Темпалгин, Седалгин-нео, Седал-М.

Глава 3. Фармацевтическая химия парацетамола

3.1 Общая характеристика производных пара-аминофенола

Эта группа лекарственных веществ (а) имеет в своей структуре молекулу ацетанилида (б):

Пара-аминофенол (в) является продуктом окисления анилина. Известно, что анилин - очень токсичное метгемоглобинобразующее вещество. Вместе с тем он обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства много лет применялся антифебрин, представляющий собой ацетанилид. Установлено, что образовавши, в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется в организме до п-аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, так как п-аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных п-аминофенола были синтезированы фенацетин и парацетамол. Создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктов превращения анлина в организме стало известно под названием "принцип фенацетина".

Учитывая довольно высокую токсичность фенацетина, он был в 1995 г. снят с производства и исключен из номенклатуры. В настоящее время во всех странах мира применяют парацетамол, имеющий более 100 различных синоним (панадол, эффералган, тайленол, ацетаминофен, парамол, парацет и др.).

3.2 Синтез парацетамола

Синтез парацетамола выполняют ацетилированием п-аминофенола:

п-Аминофенол получают электролитическим восстановлением нитробензола или из п-нитрохлорбензола:

В процессе синтеза п-аминофенола п-нитрохлорбензол частично гидрируется и ацетилируется, образуя весьма токсическое вещество - п-хлорацетанилид:

Известен также способ синтеза парацетамола из фенола:

Парацетамол представляет собой белое или белое с кремоватым или розовым оттенком кристаллическое вещество, умеренно растворимое в воде, легко растворимое в этаноле, растворимое в ацетоне и растворах едких щелочей, практически нерастворимое в эфире. Его растворимость в растворах гидроксидов щелочных металлов обусловлена наличием в молекуле свободного фенольного гидроксила. Т. пл.168-172°С.

3.3 Установление подлинности парацетамола

Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 4200-400 см^-1, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.