7. Генные болезни
Генные болезни (моногенные болезни) – заболевания, обусловленные мутацией одного гена. Они наследуются в поколениях согласно законам Менделя, и потому еще называются менделирующими.
В настоящее время известно более 3,5 тысяч генных болезней.
Считается, что генное заболевание является распространенным, если частота его встречаемости составляет 1:10000 новорожденных и редким – если
1:100000.
Начало любой генной болезни связано с эффектом мутантного гена.
Универсальная схема патогенеза генных болезней включает ряд звеньев:
мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь последующих биохимических процессов в клетке → в органе → в организме.
В результате мутации гена на молекулярном уровне реализуются следующие процессы:
1)синтез белка с аномальными свойствами;
2)выработка избыточного количества генного продукта;
3)выработка уменьшенного количества или отсутствие выработки первичного продукта.
На клеточном уровне точкой приложения действия мутантного гена могут быть отдельные структуры клетки – лизосомы, мембраны,
митохондрии, пероксисомы. Клинические проявления генных болезней,
тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма
(характер мутации, время действия мутантного гена, гомоили гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание,
стрессы и пр.) и других факторов.
Точными методами диагностики моногенных болезней являются биохимические методы диагностики (при наследственных болезнях обмена веществ) и молекулрно-генетические методы (прямые и непрямые методы ДНК-диагностики).
В зарубежной литературе есть несколько каталогов и баз данных,
содержащих сведения о наследственных болезнях, генах и хромосомах человека, составленные ведущими генетиками мира. Наиболее известный из них – каталог Виктора Мак Кьюсика «Mendelian inheritance in man. Catalogs of Autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes» (MIM) -
«Менделевское наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней». В нем представлена систематизация информации о генетических картах хромосом человека, локализации и функциях отдельных генов и о структуре генома в целом. Он отображает результат исследований,
проводимых на протяжении 30 лет в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе под руководством профессора Виктора Мак-Кьюсика. Каталог выдержал уже 15 изданий с 1966г., в текстовом варианте переиздается примерно каждые 2 года и пополняется ежедневно. Каждый менделирующий признак имеет шестизначный номер, который сохраняется за ним, даже если обнаружены новые гены. Например, фенилкетонурия – MIM (OMIM) 261600.
По данным последнего издания каталога в 1986 году известно более 2000
наследственных синдромов.
Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) – одно из самых часто встречающихся врожденных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которое является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, характеризующееся дефицитом фермента печени фенилаланингидроксилазы (ФАГ). В результате метаболического блока в организме происходит значительное накопление фенилаланина, а
также других его производных: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата,
что приводит к поражению ЦНС.
В среднем в мире частота составляет 1:15000, но частота варьирует от
1:2600 в Турции до 1: 100000 в Финляндии. В РФ заболевание встречается с частотой 1:7000 новорожденных.
В 1934 г. Норвежский врач И. Феллинг (Folling А.) подтвердил наличие дериватов фенилаланина в моче пациентов с психическими заболеваниями,
дав название заболеванию фенилпируватная имбицильность. В 1947 г. Г.
Йервис открыл собственно дефект превращения фенилаланина в тирозин.
Десять лет спустя, в 1953 г. немецкий врач Х. Бикель вводит в лечение больных диету с уменьшением содержания в продуктах фенилаланина.
Ген ФАГ локализуется на длинном плече 12 хромосомы (12q22-q24.1).
Найдено более чем 400 мутаций в данном гене, недостаток данного фермента вызывает как классическую ФКУ, так и гиперфенилаланинемию (накопление фенилаланина в меньшей мере). Наиболее распространенной является мутация R408W. От вида мутации также зависит и уровень фенилаланина,
его толерантность у различных пациентов.
Классическая ФКУ (I тип)
Примерно 98% случаев – отсутствие или снижение активности фермента ФАГ, ведущее к повышению фенилаланина в организме. В результате развивается недостаток тирозина. Фенилаланин метаболизируется в фенилкетоны: фенилацетат, фенилпируват и фенилэтамин, которые и выделяются с мочой. Тирозин необходим для биосинтеза нейротрансмиттеров допамина, гормонов щитовидной железы, а также пигмента меланина.
Атипичная ФКУ (II, III типы)
Составляют 2-4% от всех форм ФКУ, связаны с дефектами синтеза и метаболизма кофактора ВН4 (тетрагидробиоптерина).
ФКУ II типа впервые описали I.Smith в 1974г., S. Kaufman et al. В 1975 г.
Они обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.
Частота ФКУ II типа - 1:100000 новорожденных, ген картирован на коротком плече 4 хромосомы (4р15.3).
ФКУ III типа описал S.Kaufman в 1978 г. Заболевание наследуется
аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоил-
тетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных.
Особенностью данных форм является тяжелое течение заболевания,
связанное с тем, что тетрагидроптерин играет важную роль в синтезе таких нейромедиаторов, как серотонин и допамин. Нарушение обмена биоптерина имеет различные причины. С одной стороны, известен дефект биосинтеза тетрагидробиоптерина, с другой стороны, также возможен и дефицит фермента дигидроптеридинредуктазы. Этот фермент отвечает за переход дигидробиоптерина в тетрабиоптерин, соответственно, может возникнуть снижение уровня данного кофактора.
При рождении и в первые недели жизни дети с ФКУ не отличаются от здоровых новорожденных, но после 2 месяцев жизни возможно появление
первых симптомов: вялость, повышение мышечного тонуса, гиперрефлексия,
рвота, судороги. На втором полугодии жизни диагностируется отставание психомоторного развития, возможна утеря ранее приобретенных навыков.
Развивается умственная отсталость, как идиотия, так и имбецильность,
дебильность (IQ редко более 20). Характерны изменения настроения и поведения в виде синдрома дефицита внимания и гиперактивности. В
четверти случаев развивается симптоматическая эпилепсия в виде пароксизмов по типу инфантильных спазмов, могут наблюдаться абсансы.
Приступы тяжело поддаются антиконвульсантной терапии. При проведении ЭЭГ в 75-90% отмечаются изменения электрической активности мозга.
Магнитно-резонансное исследование выявляет симметричное изменение сигналов в перивентрикулярных и других областях белого вещества,
разлинчую степень кортикальной и субкортикальной атрофии, асимметрию боковых желудочков. При осмотре выявляется микроцефалия за счет замедления роста головного мозга. Нарушение физического развития, как
правило, отсутствует. У более старших детей снижена пигментация кожных покровов, могут быть экземоподобные изменения, волосы светлые, глаза голубые. Из-за мышечной гипертонии дети принимают особую сидячую позу, поджав под себя ноги – «поза портного». Возможна атактическая походка. Отмечается специфический «мышиный», «затхлый» запах из-за выделения с мочой большого количества дериватов фенилаланина.
При атипичных формах преобладают тяжелая умственная отсталость,
спастический тетрапарез, тонико-клонические приступы, гипервозбудимость,
экстрапирамидные симптомы. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводящее к смерти в возрасте 2-3 года.
Гистоморфология выявляет нарушение миелинизации, глиоз белого вещества, гипопигментацию черной субстанции. В печени обнаруживаются признаки белковой и жировой дистрофии с нарушением окислительной и белкосинтезирующей функций клеточных органелл.
Диагностика При неонатальном скрининге используется флюориметрический метод
исследования содержания фенилаланина в крови. Норма содержания фенилалланина в крови до 2 мг/дл (121-150 мкмоль/л). При положительном результате – определение концентрации фенилаланина в плазме крови с помощью хроматографии. Все варианты повышенного уровня ФА расцениваются как гиперфенилаланинемия (ГФА).
Легкая гиперфенилаланинемия – с уровня 2-8 мг/дл обычно не требует специального лечения; такие дети должны находится под наблюдением врача-генетика в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня фенилаланина в крови; в дальнешем до 3-х лет проводятся ежегодные осмотры генетиком и контроль уровня ФА 1 раз в 6 месяцев.
Средняя фенилкетонурия - если уровень ФА в крови составляет 10-20 мг/дл.
Классическая фенилкетонурия – это гиперфенилаланинемия, превышающая
20 мг/дл. Дети с любой формой фенилкетонурии должны состоять на диспансерном учете генетика и получать специализированное лечение