Материал: генные болезни ФКУ, ГАЛ, АГС, ВГ, МВ + неонатальный скрининг (методич. рекомендации)

Коллинс, К. Тсуи и Д. Райордэн.

Этиология, патогенез

Причиной МВ являются мутации гена, который обозначается как

трансмембранный регулятор проводимости (CFTR). Он расположен на 7-ой хромосоме, локус q31, открыто более 1200 мутаций. Данный ген контролирует секреторные механизмы и функционирует как цАМФ-

зависимый хлорный канал. Вследствие поражения развивается снижение проникновения ионов хлора (CLˉ) через апикальные мембраны эпителиальных клеток легких, поджелудочной железы, кишечника и потовых желез. Вторично нарушается транспорт ионов натрия и гидратация слизистых оболочек. Утолщение слизистой оболочки ведет к прогрессирующей патологии легких и дисфункции поджелудочной железы,

так же, как и других органов и систем.

Клиника Различают следующие формы:

1.Меконеальный илеус новорожденных;

2.Бронхолегочная;

3.Смешанная легочно-кишечная;

4.Абортивные формы

Меконеальный илеус новорожденных – врожденная форма болезни,

характеризующаяся избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни жизни диагностируется полная кишечная непроходимость, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко – не более 1% от всех случаев.

Бронхолегочная форма

Преобладание нарушений со стороны органов дыхания – изменения со стороны бронхолегочной системы обычно появляются в первые недели или месяцы жизни ребенка в виде гипретрофии слизистых желез бронхов и гиперплазии бокаловидных клеток. Вследствие этого развивается обтурация

периферических дыхательных путей. Тормозятся движения ресничек эпителия бронхов, нарушается механизм их самоочищения. Это способствует росту патогенной микрофлоры и развитию бронхиолитов и бронхитов. В

течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции,

снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество патогенных микробов. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк, гемофильная палочка. Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ провоцирует провоспалительный иммунный ответ, продукцию анлител против большого числа бактериальных антигенов, иммунных комплексов и нейтрофилов.

Возникает порочный круг: инфекция – воспаление и повреждение тканей легких, прогрессирует снижение функциональных показателей дыхания.

Квторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема,

пневмосклероз, легочное сердце. Хроническая респираторная инфекция обычно развивается очень рано и играет определяющую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летальности более чем 90%

больных.

Частота встречаемости данной формы 15-20% от всех случаев.

Смешанная легочно-кишечная

Поражение бронхолегочной системы сочетается с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, что проявляется в нарушении ассимиляции жира и, соответственно, стеатореей. У больных развивается дефицит фирорастворимых ивтамонов, бета-каротина и подиненасыщенных жирных кислот. Возникает системный оксидативный стресс, усиливается повреждение органов и тканей свободными радикалами, способствует чрезмерному иммунному ответу.

Поражение печени клинически проявляется фиброзом гепатобилиарной системы, возможно развитие билиарного цирроза с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения. В небольшом проценте

случаев возникает желчно-каменная болезнь.

Частота встречаемости данной формы 65-75% от всех случаев.

Диагностика

С 2006 г. в ряде регионов, а с 01.01.2007 г. во всех субъектах РФ в рамках национального приоритетного проекта «Здоровье» внедрен массовый скрининг новорожденных на МВ. Протокол скрининга включает 4 этапа:

определение уровня иммунореактивного трипсина (IRT, ИРТ) в крови,

повторный ИРТ, потовый тест и ДНК-диагностику. Норма ИРТ до 70

нг/мл), ретест ИРТ проводится на 21-28 день – норма до 40 нг/мл. Если показатель ИРТ > 40 нг/мл, то используется потовая проба. В РФ применяются две системы для анализа проводимости пота. Система для сбора и анализа пота Macroduct в комплексе с потовым анализатором SweatChek (Вескор, США) позволяет проводить пробу вне лаборатории, время сбора пота – 30 минут; применяется у детей первых месяцев жизни. Также разработан анализатор Nanoduct для обследования новорожденных (Вескор,

США), объединяющий систему для стимуляции потоотделения путем электрофореза 0,1% пилокарпина и анализатора проводимости пота.

Положительными являются результаты выше 80 ммоль/л. При данном показателе, а также при обнаружении мутации гена МВТР ребенку ставится диагноз муковисцидоза.

Показатели 60-80 ммоль/л являются пограничными, в этом случае потовый тест проводится повторно 2-3 раза, кроме того целесообразна ДНК-

диагностика.

При отрицательном результате потовой пробы - менее 60 ммоль/л, ребенок наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики.

В сомнительных случаях могут помочь дополнительные методы обследования – анализ кала на панкреатическую эластазу 1,

микроскопическое копрологическое исследование, компьтерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев маска из зева.

Лечение

Лечение ребенка, больного МВ нужно начинать сразу после постановки диагноза. Всем новорожденным и детям первых месяцев жизни с МВ показана кинезитерапия. Применятся комплексная медикаментозная терапия: муколитические (Дорназа альфа, пульмозим), антимикробные препараты, ферменты поджелудочной железы, жирорастворимые витамины,

диета, физиотерапия, лечение осложнений. Диета должна содержать много белков, калораж должен составлять 120-150% от рекомендованного здоровым детям. С каждым приемом пищи дополнительно даются панкреатические ферменты. Раз в три месяца необходимо проводить микробиологический анализ мокроты, подбирается антибактериальная терапия, вместе с иммунокорректорами. В кинезитерапии применяются перкуссия и вибрация грудной клетки, активный цикл дыхания и аутогенный дренаж.

При данном заболевании проводятся активные попытки генной терапии.

Возможна трансплантация легких.

Разработана эффективная дородовая ДНК-диагностика.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни пациентов в РФ 16 лет, в Европе 35-40

лет, зависит от проводимого лечения.

7.4. Галактоземия

Галактоземия - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в

основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу, в результате возникают поражения головного мозга,

печени и органа зрения.

Популяционная частота

В среднем в мире частота составляет 1:40000, менее в Японии, более в Италии, Ирландии.

История

Клинически заболевание описано в 1917 г. Ф. Гоппертом, причины

дефекта метаболизма галактозы объяснены группой врачей под руководством Г. Калкара в 1956 г.

Этиология, патогенез

Заболевание развивается вследствие мутации структурного гена,

ответственного за синтез определенного фермента. Галактоза преобразуется в глюкозу под действием трех различных ферментов, соответственно, в

зависимости от блока различают следующие типы заболевания (см. табл.2).

При дефиците ферментов в клетках больного организма возникает эндогенная интоксикация вследствие высоких концентраций токсических веществ, с поражением головного мозга, хрусталика глаза, печени,

желудочно-кишечного тракта, почек.

Клиника Классическая галактоземия

Клинически в зависимости от мутации аллеля выделяют два варианта заболевания:

-Дуарте I (дефицит активности фермента);

-Даурте II (мутации гена).

При втором варианте имеется только 50% снижение активности фермента,