Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

нетического тестирования, лечащий врач должен получить у него (или его законного представителя) информированное согласие на его проведение. Информированное согласие на проведение фармакогенетическоготестированиеможетбытьподписанопациентомввидеспециальноразработаннойформыиливвидеобщегопланаобследования и лечения, в который включено фармакогенетическое тестирование.

При этом, врач должен разъяснить пациенту следующие моменты относительно фармакогенетического тестирования:

цели фармакогенетического тестирования;

точность фармакогенетического тестирования для выбора оптимальной схемы фармакотерапии;

информация, которую дает фармакогенетическое тестирование;

альтернативныесхемыфармакотерапииприотказеотфармакогенетического тестирования;

потенциальная польза и риски проведения фармакогенетического тестирования;

сроки хранения генетического материала;

гарантия сохранения конфиденциальности результатов фармако-

генетического тестирования.

Конфиденциальность результатов фармакогенетического тестирования обеспечивается за счет положения, предусмотренного Основами законодательства об охране здоровья института врачебной тайны.

Вслучаях, есливозникаетнеобходимостьиспользованиярезультатов фармакогенетического тестирования или генетического материала в научных целях, необходимо получить дополнительное информированное согласие.

Фармакогенетический тест ‒ это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач, клинический фармаколог или медицинский генетик, интерпретирует результаты фармакогенетического теста ‒ формулирует реко-

6

мендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента.

Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов. Для фармакогенетического тестирования перспективно использование технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarraytechnology, ДНК-чипы). Сэтихпозицийфармакогенетическое тестирование можно рассматривать как один из прикладных инструментов персонализированной медицины.

Вразрезефармакогенетикиудобнымпредставляетсярассмотрение различных полиморфизмов генов, воздействующих на биотрансформацию ЛС. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р450 (CYP2D6, СYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотранс-

формации (N-ацетилтрансферазы, УДФ - глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион – S - SH - трансферазы и.т.д.).

Впоследниегодыначалиизучатьвлияниенафармакокинетикуполиморфизма генов-транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (organic anion transporters: OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транс-

портеров органических катионов (organic cation transporter: ОСТ-1) и гликопротеина Р (MDR1) [1].

Наиболее применяемыми ЛС, которые метаболизируются данные изоферменты, являются блокаторы медленных кальциевых каналов, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, НПВС, непрямые антикоагулянты. ИзсубстратовгликопротеинаРнаиболеечастоприменяются блокаторы медленных кальциевых каналов и статины. И хотя эффективность перечисленных групп ЛС при различных заболеваниях подтверждена в мультицентровых контролируемых исследованиях, проведенных в соответствии с методологией доказательной медицины, проблема безопасности при проведении фарамакотерапии данными ЛС далека от совершенства [2].

Следует отметить, что к настоящему времени для большого числа аллельных вариантов различных генов данные по подобным

7

ассоциациям, полученные в клинических испытаниях, противоречивы или они получены только в единичных исследованиях. Так, в настоящее время проведено восемь клинических испытаний, в которых изучали влияние аллельного варианта С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, на фармакокинетику дигоксина. В пяти исследованиях показано, что содержание дигоксина в плазме крови выше у лиц с ТТ-генотипом, в двух ‒ у лиц с СС-генотипом и в одном исследовании не найдено ассоциации между носительством аллельного варианта С3435Т и содержанием дигоксина в плазме крови [3]. Исключение составляют несколько генов ферментов биотрансформации, для которыхфармакогенетическиетестыужеразработаныивнедренывклиническуюпрактику. Крометого, невсеассоциациимеждуносительством аллельного варианта того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом проверены в мультицентровых клинических испытаниях. Этому есть объективные причины, такие как незаинтересо- ванностьфирм-спонсороввподобныхисследованияхилиумышленное утаивание результатов. Например, в 2001 г. компания «Renaissance» начала исследование STRENGTH, целью которого было изучение влияния генетических особенностей пациентов на эффективность и безопасность статинов, что позволит выбирать наиболее эффективный и безопасный препарат для каждого больного с учетом его генотипа [4].

Ко второй группе относятся гены, кодирующие молекулы мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы [1,5]. Именно обнаружение конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетическихтестов. Очевидно, чтоприменениетакихтестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС (а в некоторых случаях - и тактику ведения пациентов), и, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору и режиму дозирования ЛС [6-11]. Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа можно классифицировать следующим образом:

приводящиексерьезнымреакциям(например, дефицитглюкозо- 6-фосфатдегирогеназы) ‒ применение ЛС противопоказано;

приводящие к НЛР, но не относящимся к серьезным (например, носительство «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6, приводящее к фенотипу «медленного метаболизатора») ‒ требуют применения ЛС в низкой дозе;

8

неэффективность ЛС или его низкая эффективность (например, дубликацияфункциональныхаллелейгенаCYP2D6, приводящая

к фенотипу «быстрого метаболизатора») ‒ требуют применения ЛС в высокой дозе.

Согласно определению ВОЗ, к серьезным реакциям при применении ЛС относят следующие: приводящие к летальным исходам, угрожающие жизни, стойкие/приводящие к инвалидизации, требующие госпитализации, вызывающие врожденные аномалии, требующие вмешательства для предотвращения необратимых повреждений.

Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач, клинический фармаколог или медицинский генетик, интерпретирует результаты фармакогенетического теста ‒ формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов. Для фармакогенетического тестирования перспективно использование технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarraytechnology, ДНК-чипы). С этих позиций фармакогенетическое тестирование можно рассматривать как один из прикладных инструментов персонализированной медицины.

Важными характеристиками фармакогенетического теста являются значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного (PPV) и отрицательного результатов (NPV). При низких значениях этих показателей внедрение фармакогенетического теста окажется, скорее всего, экономически не оправданным. Кроме того, применение подобного фармакогенетического теста может привести к тому, что у пациента не будет использовано высокоэффективное ЛС, которое может оказаться у него и высо-

9

ко эффективным, и безопасным, несмотря на результаты теста. Эта ситуация наиболее значима в случаях фармакотерапии злокачественных новообразований, ВИЧ-инфекции и других прогностически неблагоприятных заболеваниях [2]. Значения РРV и NPV некоторых фармакогенетических тестов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Предсказательные ценности положительного и отрицательного результатов некоторых фармакогенетических тестов [2]

Примечание: PPV ‒ предсказательная ценность положительного результата.NPV ‒ предсказательная ценность отрицательного результата.

Тактика применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетических тестов разработана только для тех тестов, которые уже используются в клинической практике. Экономические последствия внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику в большинствеслучаеврассчитанылишьтеоретически. Так, поподсчетам, сделанным в США, выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 для прогнозирования антисекреторного эффекта ингибиторов протонного насоса и выбора их режима дозирования может сохранить примерно 5 000 долларов на каждые 100 протес-

10