Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

Таблица 4

Ассоциации между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих транспортеры лекарственных средств,

и неблагоприятными фармакологическими ответами [2]

16

ФармакокинетическийпрофильипереносимостьЛСуразныхлюдей отличается, причем, определяющим фактором индивидуальной чувствительности к фармакологическим воздействиям является наследственность.

Недостатки фармакокинетического теста (ФКТ):

дляпроведениятестанеобходимоднократныйприемЛС-маркера, при этом возможно возникновение нежелательных реакций;

инвазивность (необходим многократный забор крови) и неудобство для пациентов (трудность применения в амбулаторных условиях ‒ необходимо долго находиться в клинике);

необходимо определять концентрацию ЛС-маркера и (или) его метаболита в плазме крови в нескольких временных «точках»;

тесты оценивают активность ферментов биотрансформации,

17

которая может определяться не только генетическими особенностями пациента, но и совместно применяемыми ЛС (ингибиторами/индукторами), возрастом, полом, суточным биоритмом (активность CYP3A4 изменяется в течение суток), характером питания, курением, приемом алкоголя и т.д. В связи с этим результаты тестов не постоянны и могут изменяться во времени;

тесты трудно использовать для крупных популяционных исследований и оценки этнической чувствительности к ЛС.

Этих недостатков лишены собственно фармакогенетические тесты, в основе которых лежит выявление аллельных вариантов генов системы

биотрансформации и транспортеров ЛС, определяющих фармакологический ответ (генотипирование пациентов).

Преимущества фармакогенетического тестирования перед фармакокинетическим тестированием:

тест не требует приема ЛС, т.е. может прогнозировать фармакологический ответ до приема ЛС;

необходим однократный забор крови или даже другого биологического материала (соскоб с внутренней поверхности щеки, волосы) в любое время;

тест не требует определения в нескольких временных «точках»;

результаты не изменяются во времени в течение всей жизни, что создает перспективу для создания, так называемого фармакогенетического паспорта пациента.

тесты оценивают только «генетический» компонент, влияющий на фармакологический ответ;

тесты относительно недороги (требуется оборудование только для выполнения ПЦР);

с помощью этих тестов можно проводить крупные популяционные исследования.

18

ГЛАВА 2. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ФАРМАКОТЕРАПИИ АНТАГОНИСТАМИ ВИТАМИНА К

Фармакогенетика антагонистов витамина К

Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии, является основным антикоагулянтом для рутинной клинической практики [1–3].

ПрофилактикаинсультаисистемныхэмболийубольногосфибрилляциейпредсердийОпределяющимввыборетактикиантитромботической терапии у больных с ФП является расчет риска ишемического инсульта (ИИ) и системных эмболий с использованием шкалы CHA2DS2–VASс, а не форма аритмии и успех противоаритмической терапии. Пациентам, имеющим хотя бы 1 балл по шкале CHA2DS2–VASс, следует рассмотреть использование антикоагулянтной терапии. А больным с количеством баллов по шкале CHA2DS2–VASс≥2 антикоагулянтная терапия абсолютнопоказана(приотсутствиипротивопоказаний).

Современные рекомендации в качестве антикоагулянтов для больныхсФПрекомендуютилиантагонистывитаминаК(АВК), впервую очередь – варфарин, в подобранной дозе (МНО 2–3), или «новые пероральные антикоагулянты» – НОАК.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных после протезирования клапанов сердца При установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены ацетилсалициловой кислотой (АСК) или «новыми пероральными антикоагулянтами». Закончившееся досрочно исследование REALIGN [4] продемонстрировало повышение риска тромбоза протезированного клапана сердца на фоне терапии дабигатраном и поставило точку в вопросе о возможности использования НОАК у данной категории больных. Целевой уровень антикоагуляции и срок терапии определяется типом клапанного протеза и наличие сопутствующих факторов риска. За исключением установки биопротеза больным, требующего антикоагулянтной терапии на три месяца, все остальные случаи требуют пожизненной антикоагулянтной терапии. Целевой диапазон МНО

19

в большинстве случаев составляет 2,5–3,5. Исключение составляет имплантация современного протеза аортального клапана (типа “SaintJude”) у больного без дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений, когда целевой диапазон достаточен 2,0–3,0.

Назначение варфарина при лечении и профилактике рецидивов венозного тромбоза Пациентам с острым тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии начинают лечение с использованием парентеральных антикоагулянтов. Эксперты American College of Chest Physicians (ACCP) [3] выступаютзараннееначалотерапииварфарином в тот же день или через 1–2 дня после начала гепаринотерапии.

Минимальная длительность лечения варфарином (рекомендованная для больных, перенесших первый эпизод ТГВ/ТЭЛА, связанных

спровоцируемыми хирургическими или нехирургическими факторами) составляет три – шесть месяцев месяца. Для пациентов, имеющих высокий риск рецидива тромбоза и низкий или умеренный риск кровотечений, рекомендовано продолжать антикоагулянтную терапию дольше этого срока.

Альтернативой терапии варфарином у больных, перенесших ТГВ/ ТЭЛА, могут служить НОАК. В нашей стране показания к лечению ТГВ/ТЭЛА зарегистрированы для двух препаратов этой группы – ривароксабана и дабигатрана.

Таким образом, среди пероральных антикоагулянтов варфарин имеет наибольший клинический опыт, включая назначение больным

стяжелой сопутствующей патологией (в том числе пациентам пожилого возраста, больным с полиорганной патологией и тяжелой почечной недостаточностью).

АВК (варфарин) не имеет альтернативы для больных с клапанными пороками сердца и после установки механических протезов клапанов. Эксперты

ACCP в рекомендациях 2012 года препаратом первого выбора для длительной терапии у больных с ВТЭО, оставили варфарин (за исключением возникновения венозного тромбоза на фоне онкологическогозаболевания, гделучшеотдаватьпредпочтениегепаринамснизким молекулярным весом).

Вотношении больных с ФП европейские эксперты больным, еще не получающим антикоагулянты, рекомендуют отдавать предпочте-

20