клинические признаки дыхательной и лёгочно-сердечной недостаточности выявляются при саркоидозе органов дыхания сравнительно редко, как правило, в случае развития выраженных пневмосклеротических изменений при IV стадии [1, 36].
2.3 Инструментальная диагностика
Методы визуализации
Флюорография и обзорная рентгенография в двух проекциях проводятся при первичной диагностике внутригрудного саркоидоза. Рентгенография используется при динамическом наблюдении и оценке эффективности лечения. На рентгенограмме больного внутригрудным саркоидозом обнаруживают более или менее симметричное увеличение лимфатических узлов корней лёгких и средостения и/или двусторонние очагово-интерстициальные изменения в лёгких. Характерно несоответствие между относительно удовлетворительным состоянием больного и распространенностью патологического процесса. В редких случаях возможна атипичная картина
— одностороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) или лимфоузлов верхнего средостения, односторонняя диссеминации, фокусы, инфильтраты, полости, буллы
[1,2,37,38].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).
Специальные рентгеновские методики, такие как линейная томография, методики контрастирования, рентгенофункциональные методики в настоящее время потеряли свое практическое значение, и заменены компьютерной томографией (КТ) [1]. Методы визуализации не являются методами окончательной нозологической диагностики, и требуют сопоставления с клиникой или морфологической верификации.
Компьютерная томография в настоящее время наиболее точный метод визуализации внутригрудного и внелёгочного саркоидоза.
Поражение внутригрудных лимфатических узлов. Для саркоидоза характерно увеличение лимфатических узлов всех групп средостения и корней лёгких, что рентгенологически проявляется двусторонним расширением тени средостения и корней лёгких, полицикличностью их контуров. Лимфатические узлы имеют шаровидную или овоидную форму, однородную структуру, гладкие чёткие контуры, без перифокальной инфильтрации и склероза. Нарушения бронхиальной проходимости в результате сдавления бронхов лимфатическими узлами не характерно для саркоидоза. При значительном увеличении лимфоузлов, приводящих к внешней компрессии бронхов, в лёгких крайне редко могут появиться участки гиповентиляции и даже ателектаза. При длительном хроническом течении у трети пациентов в структуре лимфоузлов появляются кальцинаты, которые имеют вид множественных, двусторонних, монолитных, неправильной формы известковых включений, расположенных вдали от бронхов в центре лимфоузлов.
Поражение лёгких. Характерным признаком саркоидоза являются диссеминации смешанного, очагового и интерстициального характера с полимфорфизмом очаговых изменений. Множественные мелкие очаги располагаются вдоль бронхососудистых пучков, междолевых щелей, костальной плевры, в междольковых перегородках, вызывая их неравномерное («четкообразное») утолщение. Такое распределение очагов в КТ изображении определяется как перилимфатическое. Изменения традиционно преобладают в средних отделах легких, часто в прикорневой области и сочетаются с утолщением стенок сегментарных бронхов. Одним из редких проявлений активного саркоидоза при ВРКТ может быть симптом «матового стекла» различной протяженности и локализации. Морфологическим субстратом симптома «матового стекла» является множество мельчайших очагов, неразличимых при ВРКТ как самостоятельные образования или, в более редких случаях, наблюдается истинное «матовое стекло» как проявление диффузного утолщения межальвеолярных перегородок вследствие альвеолита.
11
Хроническое рецидивирующее течение саркоидоза характеризуется появлением полиморфных очаговых изменений, увеличения размеров очагов и их слияние в мелкие зоны консолидации. Вокруг верхнедолевых бронхов формируются более или менее крупные мягкотканые конгломераты, неотделимые от анатомических структур корня. Заключительная стадия внутригрудного саркоидоза характеризуется фиброзной трансформацией лёгочной ткани различной степени с формированием участков консолидации в прикорневых отделах, сотового лёгкого, тракционных бронхоэктазов и парасептальной эмфиземы в верхних долях легких [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Магнитно-резонансная томография (МРТ) у пациентов с саркоидозом имеет схожие с КТ диагностические возможности в выявлении внутригрудной лимфаденопатии. Но в оценке состояния лёгочной паренхимы МРТ значительно уступает КТ и поэтому не имеет самостоятельного диагностического значения. МРТ информативна при нейро- и кардиосаркоидозе
[1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Из радионуклидных методов исследования при саркоидозе органов дыхания применяют перфузионную пульмоносцинтиграфию с ММА-Тс-99м и позитивную пульмоносцинтиграфию с цитратом Ga-67, которые важны для характеристики нарушения микроциркуляции лёгких и функции лимфатических узлов, как в зоне локализации процесса, так и в интактных отделах легкого.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) при саркоидозе ПЭТ позволяет получить достоверную информацию об активности процесса, а в сочетании с методами анатомической визуализации (КТ, МРТ) выявить локализацию повышенной метаболической активности, то есть топографию ранее установленного активного саркоидоза или локализации для проведения биопсии [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) эндоскопическое чреспищеводное или чрестрахеобронхиальное — метод визуализации разных групп лимфатических узлов средостения, определения их размеров, особенностей строения. Эндоскопическая эхографическая картина лимфатических узлов при саркоидозе имеет некоторые отличительные черты: лимфоузлы хорошо отграничены друг от друга; структура узлов изоэхогенная или гипоэхогенная с атипичным кровотоком, часто в крупных узлах определяются септы и сосуды. Тем не менее, эти особенности не позволяют дифференцировать поражение лимфоузлов при саркоидозе от туберкулёзного или опухолевого [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Визуализация внелегочного саркоидоза. При УЗИ может выявляться сплено- и гепатомегалия и множественные гипоэхогенные образования, которые локализуются как в печени, так и в селезёнке. На КТ, как правило, наблюдается гепатомегалия с ровными или волнистыми контурами, диффузная неоднородность паренхимы. При контрастировании в структуре печени могут определяться мелкие очаги пониженной плотности. Может также выявляться спленомегалия и увеличение лимфатических узлов в гепатодуоденальной связке, в воротах печени и селезёнки, в перипанкреатической клетчатке. КТ изменения при гранулёматозных заболеваниях неспецифичны и требуют морфологической верификации.
При саркоидозе при ультразвуковом исследовании сердца обнаруживают единичные очаги в миокарде, в том числе в межжелудочковой перегородке размером 3–5 мм. Очаги в сердце со временем могут кальцинироваться. При МРТ в поражённом участке сердца может выявляться
12
увеличение интенсивности сигнала на Т-2 взвешенных изображениях и после контрастирования на Т-1 взвешенных изображениях. В редких случаях на КТ саркоидоз сердца может проявляться зонами утолщения миокарда, слабо накапливающими контрастный препарат.
При нейросаркоидозе на МРТ выявляется гидроцефалия, расширение базальных цистерн, одиночные или множественные очаги, изоинтенсивные на Т-1 взвешенных томограммах и гиперинтенсивные на Т-2 взвешенных изображениях с хорошим усилением сигнала после контрастирования. Типичная локализация саркоидов – гипоталамус и область зрительного перекрёста. Возможны тромбозы сосудов с микроинсультами. МРТ особенно чувствительна в выявлении поражения мозговых оболочек.
Саркоидоз костей и суставов проявляется на рентгенограммах и на КТ в виде кистозных или литических изменений. На МРТ при скелетно-мышечных симптомах выявляют инфильтрацию в мелких и крупных костях, признаки остеонекроза, артрита, инфильтрацию мягких тканей, объёмные образования различной локализации, миопатию и узловые образования в мышцах. У больных, у которых были обнаружены поражения костей при МРТ, рентгеновское исследование выявляет аналогичные изменения только в 40% случаев [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Функциональная диагностика
Обязательным и информативным методом оценки степени поражения лёгких и динамики лёгочного процесса является спирометрия с определением объёмов (ФЖЕЛ, ОФВ1 и их соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ%) и объёмных скоростей. Ключевым показателем является ФЖЕЛ. Спирометрию следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца в активную фазу процесса и ежегодно
— при последующем наблюдении.
Измерение диффузионной способности лёгких методом одиночного вдоха по оценке степени поглощения окиси углерода (DLco) доступна только в пульмонологических или диагностических центрах. DLco, выраженная в процентах, от должных значений является одним из наиболее информативных показателей при определении тактики ведения больного саркоидозом и его динамическом наблюдении. Он важен при назначении лечения и для оценки эффективности проводимой терапии.
Нарушения газообмена при саркоидозе оценивают на основании насыщения крови кислородом (сатурацию, Sa02) посредством пульсоксиметрии в покое и во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT), а также — при исследовании газов артериальной крови. Изменения могут быть связаны с поражением лёгочной ткани, бронхов, нейросаркоидозом (нарушением регуляции дыхания), саркоидозом мышц [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).
Нагрузочные кардиопульмональные тесты. Изменения газообмена при нагрузке может быть наиболее чувствительным методом, отражающим распространённость саркоидоза на его ранних стадиях. При саркоидозе наблюдается снижение максимальной аэробной ёмкости (VO2max) на 2030%. Это отмечено у больных как с нормальной, так с нарушенной ФВД, что делает неясным механизм этого феномена. Объяснением гиповентиляции могли быть мышечная слабость или уменьшение стимула, исходящего из ЦНС [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Электрокардиография является обязательным компонентом первичного обследования, а при выявлении нарушений ритма проводится мониторинг по Холтеру [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).
13
2.4. Лабораторная диагностика Клинический анализ крови при острых вариантах течения саркоидоза выявляет повышение
СОЭ. Волнообразные изменения СОЭ или умеренное повышение наблюдается в течение длительного времени при хроническом и малосимптомном течении болезни. Лейкоцитоз периферической крови встречается при остром и подостром течении саркоидоза, а также на фоне применения глюкокортикостероидов. Признаком активности являются лимфопения и моноцитоз, повышение соотношения нейтрофилов к лимфоцитами (индекса Кребса).
Тромбоцитопения при саркоидозе встречается при поражении печени, селезёнки и костного мозга, требует дифференциальной диагностики с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой
[1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
Оценка функции почек включает в себя общий анализ мочи, определение креатинина, азота мочевины крови, клубочковой фильтрации.
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (норма в возрасте 6-18 лет – 29-113 Единиц АПФ,
в возрасте более 18 лет — 20-70 Единиц АПФ). При первичной диагностике саркоидоза клинически значимым оказывается увеличение активности сывороточного АПФ более 150% от верхней границы нормы. Высокую активность АПФ в сыворотке крови следует трактовать, как маркёр активности саркоидоза, а не как значимый дифференциально-диагностический критерий. У детей младшего возраста уровень АПФ значительно колеблется и это исследование обычно не используют [1].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
С-реактивный белок — белок острой фазы воспаления, мало репрезентативен, как индикатор активности эпителиоидноклеточного гранулематоза. В норме менее 5 мг/л. Умеренное повышение характерно для синдрома Лёфгрена и других вариантов острого течения саркоидоза.
Уровень кальция в крови и моче. Гиперкальциемия (5%) при саркоидозе рассматривается, как проявление активного саркоидоза. Гиперкальцийурия (25%) встречается гораздо чаще и является более точным методом выявления нарушения метаболизма кальция
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).
Туберкулиновая проба входит в перечень обязательных первичных исследований как в международных, так и в отечественных рекомендациях. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л при активном саркоидозе отрицательна по меньшей мере у 80-85% пациентов, не получавших системные глюкокортикостероиды (ГКС). При лечении системными ГКС больных саркоидозом, ранее инфицированных туберкулёзом проба может становиться положительной. Туберкулиновая анергия при саркоидозе не связана с туберкулиновой чувствительностью в общей популяции. Положительная реакция Манту (папула 5 мм и более) в случае предполагаемого саркоидоза требует очень тщательной дифференциальной диагностики и исключения туберкулёза. Значимость пробы с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным (Диаскинтест, белок CPF10ESAT6) при саркоидозе окончательно не установлена, но в большинстве случаев её результат бывает отрицательным.
Тесты на высвобождение интерферона-гамма in vitro применяются для выявления туберкулезной инфекции и в настоящее время являются альтернативой классическому кожному тесту с туберкулином, при саркоидозе дают, как правило, отрицательный результат.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+).
2.5. Инвазивные методы диагностики
Точный диагноз саркоидоза устанавливается, когда клинико-рентгенологические данные подкрепляются выявлением неказеифицирующихся эпителиоидноклеточных гранулём в биоптате.
14
Важно, чтобы морфолог (гистолог) точно описывал клетки, составляющие гранулёму, не ограничиваясь термином «гранулёматозное воспаление», что важно для понимания природы и эволюции гранулёматозного процесса.
Бронхоскопические методы
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ, или жидкостная биопсия) является минимально инвазивным методом биопсии, обладает высоким профилем безопасности. Проводится во время бронхоскопии с получением бронхоальвеолярного смыва (синоним - жидкость БАЛ) путем серии введений и последующих аспираций теплого изотонического раствора хлорида натрия через устья мелких бронхов, преимущественно средней доли правого легкого. Несмотря на то, что однозначная верификация диагноза саркоидоза на основании цитограммы жидкости БАЛ невозможна, методика позволяет получить целый ряд дополнительных сведений при проведении дифференциального диагноза между саркоидозом и другими гранулематозами, а также инфекционными заболеваниями. Определенное значение имеет также определение соотношения клеток CD4/CD8 в жидкости БАЛ, значение которого свыше 3,5 является характерным для саркоидоза, и встречается в 65,7% случаев заболевания. Цитограмма жидкости БАЛ также может применяться для оценки активности заболевания и эффективности проводимого лечения: при активном процессе доля лимфоцитов достигает 80%, при стабилизации снижается до 20%.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).
Трансбронхиальная (чрезбронхиальная) щипцовая биопсия лёгкого (ТББЛ (ЧБЛ)) –
эндоскопическая биопсия ткани легкого, выполняемая через рабочий канал гибкого бронхоскопа специальными щипцами под рентгенологическим контролем или без такового. Эффективность ТББЛ в диагностике саркоидоза колеблется в широких пределах от 40% до 80%, в среднем при получении не менее трех биоптатов легочной ткани эффективность по данным совмещенного цитоморфологического исследования составляет 66-70%. Вместе с тем, эффективность биопсии резко снижается при длительном течении заболевания, наличии в анамнезе курсов кортикостероидной терапии, а также при выраженных явлениях перибронхиального фиброза. Частота травматического пневмоторакса при ТББЛ составляет 3-7%, частота значимых кровотечений до 2%.
Классическая тонкоигольная пункция (кТИП, международное сокращение сTBNA) - проводится при гибкой/ригидной бронхоскопии с помощью специальных гибких или ригидных игл. Как правило выполняется только при значительном (более 2 см) увеличении ВГЛУ определенных групп, место пункции через стенку бронха и глубина проникновения определяются заранее по данным компьютерной томографии. Эффективность кТИП колеблется в широких пределах от 15% до 80%, и зависит прежде всего от степени выработанности навыка оператора.
Эндоскопическая тонкоигольная пункция лимфатических узлов средостения под контролем эндосонографии - осуществляется через рабочий канал эхогастроскопа/эхобронхоскопа специальными иглами, навигация и контроль выполнения биопсии проходят под контролем ультразвука. Различают следующие виды этих биопсий, используемых при подозрении на саркоидоз:
Трансбронхиальная тонкоигольная пункция под контролем эндобронхиальной ультрасонографии (ЭБУС-ТИП, международное сокращение EBUS-TBNA) - проводится с помощью эхобронхоскопа в ходе бронхоскопии.
Тонкоигольная пункция под контролем эндоскопической ультрасонографии (ЭУС–ТИП,
международное сокращение - EUS–FNA) проводится с помощью эхогастроскопа во время эзофагоскопии эхогастроскопом.
Тонкоигольная пункция под контролем эндоскопической ультрасонографии эхобронхоскопом (ЭУС–б-ТИП, международное сокращение - EUS-b-FNA) – проводится с помощью эхобронхоскопа в ходе эзофагоскопии.
15