Реферат: Система интерферона

Система интерферона

Введение

Полвека назад были открыт интерферон (ИФН) - первое противовирусное вещество, первый и наиболее детально изученный цитокин, первый биологически активный препарат, обладающий универсально широким диапазоном эффектов.

Изучение ИФН претерпело стремительную эволюцию от простого экспериментального наблюдения до научного объяснения и последующего познания нового феномена, завершившегося созданием весьма представительного поколения медицинских препаратов, которые широко применяются сейчас при инфекционных заболеваниях, в онкологии, неврологии, офтальмологии, дерматологии и т.д.

За прошедшие 50 лет накоплена обширная информация о физико-химических и биологических свойствах ИФН, изучена локализация интерфероновых и регуляторных генов в клетках, определены нуклеотидная и белковая последовательности всех основных типов и субтипов ИФН и в основном установлены роль и место ИФН в норме и при различных видах патологии. Именно ИФН оказались первыми функционально активными белками эукариотов, созданных в середине 80-х годов с помощью генной инженерии. Это решило проблему производства интерферонов в необходимых для здравоохранения количествах и стало поворотным событием в биологии и медицине, ознаменовавшим первый этап создания нового поколения биопрепаратов.

Многообразие физиологических функций ИФН указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза. Система ИФН относится к числу быстрореагирующих и является одной из важнейших составляющих естественного (врожденного) иммунитета.

1. Интерфероны

.1 Общие сведения об интерферонах

Интерфероны (ИФН) представляют собой наиболее изученную группу цитокинов (медиаторов иммунитета). Они закодированы в геноме клеток позвоночных и представлены семейством белков, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей, антипролиферативной и другими видами биологической активности.

Интерфероны относятся к полифункциональным биорегуляторам и гомеостатическим агентам. Система ИФН относится к числу быстрореагирующих и их образование и действие можно рассматривать как важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета, играющий одну из ключевых ролей в провоспалительном и противовоспалительном каскаде цитокинов. Многообразие физиологических функций ИФН указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза.

Функционирование системы ИФН складывается из строго следующих друг за другом этапов, представляющих своеобразную цепную реакцию организма в ответ на внедрение чужеродной информации. В настоящее время полностью расшифрована сигнальная система клеток, обеспечивающая передачу сигнала с рецепторов ИФН в клеточное ядро и геном с активацией семейства генов, необходимым для формирования клеточной защиты от вирусных и бактериальных инфекций.

1.2 Функционирование системы интерферонов

Схематично можно выделить четыре основных звена данной цепочки:

·              Индукция или «включение» системы, приводящей к дерепрессии генов ИФН, транскрипции их информационных РНК с их последующей трансляцией. Индукция достаточно быстрый этап взаимодействия внешних сигналов с клеткой. Сигнальная система передачи организована таким образом, что уже через 30-40 мин. регистрируются признаки ответа клеточного генома.

·              Продукция - синтез клетками ИФН альфа-, бета-, гамма- и других типов и секреция их в окружающую среду. Продукция ИФН наблюдается сразу после завершения стадии индукции. Уже через 2-3 часа в периферической крови наблюдается накопление функционально активных молекул ИФН. Через 6-8 час. концентрация ИФН в периферической крови достигает максимума.

·              Действие - защита окружающих клеток от чужеродной информации (вирусы, бактерии и т.д.) вновь образованными ИФН. При большинстве инфекций ключевую роль играет генерализованный ответ организма на инфекционный агент. Важная функция в генерализованном ответе принадлежит дендритным клеткам. В том случае, когда дендритные клетки эффективно отвечают на соответствующий стимул, концентрация ИФН в периферической крови достигает того уровня, при котором обеспечивается высокий уровень защиты от вирусной инфекции.

·              Эффекты - антивирусный, иммуномодулирующий, антитуморогенный, радиопротективный сильно дифференцированы и имеют особенности проявления. В частности, при инфекционных процессах важен быстрый ответ и противостояние механизмам подавления регуляции синтеза ИФН вирус-специфическими белками. В механизмах противоопухолевой активности ИФН принципиальное значение имеет специфическая активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Главенствующую роль в этот играет ИНФ-γ и распознавание этими клетками опухоле-специфических антигенов.

Наряду с противовирусной активностью интерфероны проявляют антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты, оказывая воздействие на рост и дифференцировку клеток организма.

Всего же к настоящему времени описано более 100 разнообразных эффектов ИФН, которые и определяют медицинскую значимость препаратов ИФН. Основные биологические эффекты интерферонов указаны ниже:

·              Подавление размножения внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы (хламидии, риккетсии, бактерии, простейшие)

·              Антипролиферативная активность

·              Антитуморогенный эффект

·              Антимутагенный эффект

·              Антитоксическое действие

·              Радиопротективный эффект

·              Регуляция продукции антител

·              Стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза

·              Усиление цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов, направленного на клетки-мишени

·              Активация естественных киллерных клеток

·              Стимуляция высвобождения гистамина базофилами

·              Индукция синтеза простагландинов

1.3 Классификация интерферонов

Интерферон - семейство белков-гликопротеидов с молекулярной массой от 15 до 70 кДа, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединительной ткани.

По источникам выделяют 4 типа интерферонов: ИФНα (альфа) синтезируется лейкоцитами периферической крови (лейкоцитарный интерферон); ИФНβ (бета) - фибробластами (фибробластный), ИФНγ (гамма) - стимулированными T-клетками, естественными киллерами и (возможно) макрофагами (иммунный). Об ИФН (омега) информация ограниченна.

ИФН синтезируется в организме постоянно и его концентрация в крови держится на уровне 2 МЕ/мл (МЕ - международная единица = количеству ИФН, защищающему культуру клеток от 1 ЦПД₅₀ вируса). Выработка ИФН возрастает при инфицировании вирусами, а также при воздействии индукторов ИФН, напр., РНК, ДНК, сложных полимеров.

По способу образования различают ИФН I типа (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочных РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН II типа (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами, действует как цитокин).

ИФН - видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрестный антивирусный эффект (т.е. действовать в условиях организма другого вида).

2. Система интерферонов

Система ИФН состоит из генов ИФН и рецепторов, а также эффекторных молекул трех видов, относящихся к двум типам: I - ИФН- и ИФН- и II - ИФН-. Гены ИФН типов I и II расположены на разных хромосомах и имеют разные рецепторы. Радикально различаются они и механизмами индукции и продукции.

Основные эффекты действия ИФН: противовирусный, противоопухолевый (антипролиферативный) и иммуномодулирующий (стимуляция фагоцитоза, естественных киллеров, регуляция АТ-образования В-клетками, активация экспрессии ГКГС), радиопротективный.

ИФН I. Основной биологический эффект - подавление синтеза вирусных белков. Эти ИФН способны воздействовать на различные этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочкование дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения ИФН или индукции его синтеза. Однако ИФН не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов).

ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозидами или аналогичными структурами, содержащими олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием - протеинкиназы и 2'5'-олигоаденилатсинтетазы. Связываясь с клеточными рецепторами, интерфероны индуцируют синтез двух ферментов - 2/, 5/-олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы, вероятно, за счет инициации транскрипции соответствующих генов. Оба образующихся фермента проявляют свою активность в присутствии двухцепочечных РНК, а именно такие РНК. являются продуктами репликации многих вирусов или содержатся в их вирионах. Первый фермент синтезирует 2', 5'-олигоаденилаты (из АТР), которые активируют клеточную рибонуклеазу I; второй фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции IF2. Конечным результатом этих процессов является ингибирование биосинтеза белка и размножения вируса в инфицированной клетке, а затем ее лизис. Доказано, что существуют и альтернативные механизмы действия интерферонов (инактивация тРНК, вмешательство в процессы метилирования и т. п.).

Опыт почти 40-летнего использования ИФН доказал их несомненную терапевтическую эффективность, что позволяет теперь объективно оценить основные достоинства и недостатки этих препаратов. При этом следует исходить из трех основных составляющих действия ИФН, которые лежат в основе их медицинского применения:

·              1 - интерфероны (особенно 1 типа) играют ведущую роль в сохранении гомеостаза, защищая организм от вирусов и других внутриклеточных паразитов, т.к. обладают уникальной способностью подавлять экспрессию чужеродной информации;

·              2 - не менее важна способность ИФН регулировать деление клеток, которая лежит в основе их антипролиферативных, в первую очередь, антитуморогенных эффектов;

·              ) позволяет рассматривать их в качестве важного компонента иммунотерапии.g3 - выраженная иммуномодулирующая активность ИФН (в первую очередь ИФН-

Наиболее широко ИФН используются при вирусных инфекциях. В первую очередь это различные герпетические поражения (кератиты и кератоконъюнктивиты, герпес гениталий, опоясывающий лишай), острые и хронические вирусные гепатиты, грипп и другие ОРВИ.

Менее изучена, хотя и установлена, эффективность ИФН при ВИЧ-инфекции, папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, ювенильный папилломатоз гортани, бородавки и др.), кори, эпидемическом паротите и бешенстве. К этому перечню следует добавить вирусные осложнения при пересадке органов с применением иммунодепрессантов, гнойно-септические заболевания новорожденных, постнатально приобретенные хронические цитомегаловирусные инфекции, псориаз, рассеянный склероз и, наконец, различные бактериальные заболевания (хламидиозы, легионеллезы, риккетсиозы).

К настоящему времени накоплена обширная информация о применении ИФН при различных онкологических заболеваниях. Достоверно установлена высокая эффективность (70% и более) при В-клеточных и Т - клеточных злокачественных новообразованиях крови (лейкемии, лимфомы, миеломы, тромбоцитопении и др.). Достаточно высокий эффект интерферонотерапии (30-70%) наблюдался при солидных опухолях (карциномы, глиомы, меланомы).

Интерфероны альфа, бета и гамма за последнее десятилетие стали препаратами, широко применяемыми в медицинской практике. В настоящее время десятки фармацевтических фирм различных стран производят около сотни лекарственных форм интерферонов трех основных типов: альфа, бета и гамма. Вместе с тем, практические врачи не всегда достаточно осведомлены о том, что представляют собой данные соединения, каково их происхождение, в чем их отличия от природных веществ и какова совместимость этих лекарственных препаратов с другими фармакологическими средствами

по степени изученности и масштабам применения занимают лидирующее положение среди всех используемых в клинической практике цитокинов. Эти препараты обладают выраженным антивирусным действием, блокируя синтез вирусных белков и подавляя другие этапы репродукции вирусов. Кроме того ИФН-α активно воздействует на иммуноциты (ЕК-клетки, Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и гранулоциты), а также усиливает экспрессию мембранных антигенов комплекса гистосовместимости (HLA).a 2а, 2b, 2c) близки по составу и могут рассматриваться как единая группа. Различия касаются в основном лекарственных форм (препараты для местного или парентерального применения, свечи, мази, линименты и др.), а также показаний, доз и схем использования. ИФН-aАльфафероны (ИФН-

) применяются не столь широко. Они хорошо зарекомендовали себя в терапии рассеянного склероза и онкологии (лечение меланом и глиом).bБетафероны (ИФН-

играет важнейшую роль в реакциях клеточного иммунитета.g) созданы относительно недавно и наименее изучены. Эффективность их применения показана при ревматоидных артритах, вирусных гепатитах и генитальных бородавках. Будучи мощным провоспалительным цитокином ИФН-gГаммафероны (ИФН-

Особое место среди ИФН занимают комбинированные препараты, в которых интерферон является основным, но не единственным компонентом (виферон, кипферон, генферон, гриппферон и др.). Особенно широко указанные препараты используются при таких хронически рецидивирующих инфекционных заболеваниях как герпес и заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП).

Вместе с тем практика длительного (многомесячного) применения высокоактивных доз ИФН, когда препараты ИФН являются основной составляющей терапии, например, при хронических вирусных гепатитах В и С, неврологических заболеваниях (рассеянный склероз), в онкологии (лейкозы, саркомы) выявила ряд серьезных недостатков ИФН-терапии:

·              ряд нежелательных побочных эффектов;

·              появление антиинтерфероновых антител, сводящих на нет дальнейшую интерферонотерапию;

·              способность ряда вирусов «избегать» действия ИФН (подробно эти эффекты разбираются в монографии Ф.И. Ершова, О.И. Киселева «Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)» - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005 г.

·              некорректная информация, которая бесконтрольно распространяется через интернет, что приводит к серьезным нарушениям в научно обоснованном медицинском использовании ИФН.

·              отсутствие объективной информации о существующих среди ИФН различиях, что для практикующих врачей делает все ИФН препаратами произвольного выбора;

·              использование ИФН согласно рекомендациям научно не обоснованной рекламы, которая часто выходит за рамки утвержденных органами здравоохранения инструкций;

3. Интерфероновая реакция лейкоцитов как диагностический тест.

.1 Оценка интерферонового статуса

интерферон химический лечение

При возникновении инфекции в организме человека развиваются иммунные реакции со сложными клеточными взаимодействиями. Регуляторами этих взаимодействий являются специальные белки - цитокины. Одним из ключевых цитокинов является интерферон.

Спектр основных биологических эффектов ИФН:

• подавление размножения внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы (хламидии, риккетсии, бактерии, простейшие);

• антипролиферативная активность;

• антитуморогенный эффект;

• антитоксическое действие;

• радиопротективный эффект;

• подавление или усиление продукции антител;

• стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза;

• усиление цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени;