Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
болезнь язвенный фармакотерапия
Маев И.В.
Московский государственный
медико-стоматологический университет
В конце XX в. был сделан значительный шаг к изменениям принципов лечения язвенной болезни (ЯБ). Успех современных подходов к терапии связан, прежде всего, с применением новых антисекреторных препаратов и схем эрадикации Helicobacter pylori (HP). В настоящее время фармакотерапия язвенной болезни включает более 500 различных препаратов и около 1000 их сочетаний. Современная концепция лечения язвенной болезни предусматривает активную терапевтическую тактику, включающую многокомпонентные лекарственные схемы и длительный прием медикаментов по показаниям.
Важный компонент современной фармакотерапии язвенной болезни - это отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Основными принципами терапии язвенной болезни являются:
* воздействие на факторы агрессии и/или защиты;
* этиологическая терапия;
* коррекция медикаментозного лечения с учетом сопутствующих заболеваний;
* индивидуальные особенности больного (возраст, масса тела, переносимость используемых медикаментов, активность, т.е. умение себя обслуживать);
* финансовые возможности больного.
Основные направления в лечении язвенной болезни в период обострения предусматривают:
* этиологическое лечение;
* лечебный режим;
* лечебное питание;
* медикаментозное лечение;
* фитотерапию;
* применение минеральных вод;
* физиотерапевтическое лечение;
* местное лечение долго не заживающих язв.
В настоящее время в патогенезе язвенной болезни, особенно дуоденальной язвы, большое значение придают инфекционному агенту - Н. pylori. Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что 100% язв двенадцатиперстной кишки и более 80% язв с локализацией в желудке связаны с персистированием HP.
Множество исследований подтверждает, что антихеликобактерная терапия приводит к снижению частоты рецидивов язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Стратегия лечения язвенной болезни с помощью эрадикации инфекции HP обладает неоспоримыми преимуществами перед терапией всеми группами противоязвенных препаратов, так как обеспечивает длительную ремиссию заболевания и, возможно, полное излечение. Антихеликобактерная терапия хорошо изучена в соответствии со стандартами доказательной медицины [8]. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Н. pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе второго Маастрихтского консенсуса, принятом в сентябре 2000 г. Главными отличиями нынешнего документа от соглашения пятилетней давности являются несколько важных пунктов [5].
* Впервые лечение инфекции Н. pylori, a следовательно, и ассоциированных с ней заболеваний вменено в обязанности врачу общей практики, а не специалисту-гастроэнтерологу, как это было принято ранее. К компетенции гастроэнтеролога отнесены лишь те случаи, когда лечение заболевания, в том числе с использованием терапии второй линии, оказалось неудачным, а также случаи, явно требующие вмешательства специалиста.
* Впервые введено двухступенчатое лечение: выбирая схему первой линии, врач одновременно сразу должен планировать резервную терапию.
* Рекомендуется использовать антихеликобактерную терапию у больных функциональной диспепсией, а также в случаях, если планируется проведение длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами.
* Больным с неосложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки предлагается назначать только рекомендованные курсы антихеликобактерной терапии, без последующего применения антисекреторных препаратов.
Основным критерием для выбора антихеликобактерной терапии служит ее предполагаемая эффективность, обеспечивающая высокий процент эрадикации (более 80%).
Правила и рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению инфекции HP к применению антихеликобактерной терапии.
* Если использованная схема лечения не позволила достичь эрадикации, проводить повторно по этой схеме ее не следует.
* Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения.
* Если применение одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма HP ко всему спектру используемых антибиотиков.
Принятие Российской гастроэнтерологической ассоциацией в 1998 г. национальных рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции и массовое ознакомление с ними врачей не привели пока к снижению числа стратегических и тактических ошибок в определении показаний к эрадикации и выборе адекватныхантихеликобактерных схем (см. таблицу 1) [4].
Таблица 1. Ошибки в лечении НР-инфекции.
Что необходимо знать врачу, начинающему проведение антихеликобактерной терапии? Каждому врачу общей практики, особенно со стажем работы более пяти лет, скорее всего, придется преодолеть некий психологический барьер, перед тем как назначить пациенту с язвенной болезнью антибиотики. На сегодняшний день врачи-гастроэнтерологи и терапевты пока по-разному относятся к антихеликобактерной терапии при язвенной болезни. Необходимо строгое, неукоснительное соблюдение схемы антихеликобактерного лечения [10]. Эффективность их доказана, они соответствуют особенностям HP и фармакокинетике препаратов, известны также побочные эффекты такой терапии.
Лучше не проводить антихеликобактерную терапию вообще, нежели проводить ее неправильно - так как в этом случае быстро развивается устойчивость HP к целому ряду компонентов. В связи с этим пациенту необходимо подробно рассказать о предстоящем лечении и заручиться его согласием на сотрудничество с врачом. Важно также оценить материальные возможности больного. Он должен знать, что благодаря дорогостоящему, однократному лечению удастся добиться стойкой ремиссии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в 70-80% случаев, а при язвенной болезни желудка - в 50-60%, что в конечном счете экономически выгодно.
Какую схему эрадикации выбрать? Если имеется язва желудка или двенадцатиперстной кишки на фоне повышенной кислотопродукции, то предпочтение следует отдать классическим трехкомпонентным схемам на основе блокатора протонного насоса (ИПП) (омепразол и т. д.). Затем возможен переход на разовый прием ИПП без антибактериальных препаратов. Не следует использовать схемы, содержащие нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол), если в анамнезе препараты данной группы назначались по другим показаниям.
В настоящее время в России наблюдается резкое увеличение числа штаммов HP, устойчивых к нитроимидазолам [2,9]. С учетом этого актуальной задачей на сегодняшний день представляется поиск более действенных режимов эрадикации HP. Поэтому в последние годы растет интерес к применению макролидов при лечении НР-ассоциированных заболеваний. Многочисленными работами показана эффективность применения макролидных антибиотиков для лечения HP. Эти препараты обладают высокой способностью проникать в клетки, интенсивно выделяются на слизистые оболочки (СО), что увеличивает их эффективность против HP. Кроме того, у макролидных антибиотиков меньшее число противопоказаний, а также побочных эффектов, у них более высокий процент эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках [11]. Особенность НР-инфекции заключается в том, что она сопровождается гиперацидностью. В связи с этим большинство антибиотиков-макролидов подвергается усиленному гидролизу и не может использоваться. Исключение составляет кларитромицин, устойчивый к действию соляной кислоты [11].
Поэтому целью нашего исследования явилась разработка новых схем эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, с использованием омепразола (О), а также комбинации амоксициллина (А) и кларитромицина (К). Мы использовали следующую схему эрадикации - ультоп (омепразол) 20 мг два раза в день + фромилид (кларитромицин) 500 мг два раза в день + хиконцил (амоксициллин) 1000 мг два раза в день - курс семь дней. Эрадикация составила 90%. Проведенное исследование показало, что использование фромилида (кларитромицина) эффективно и целесообразно в схемах антихеликобактерной терапиии с применением ИПП.
Данные многочисленных исследований и результаты их метаанализа позволили сделать заключение, что включение антисекреторных препаратов в схемы эрадикации HP-инфекции не только улучшает эрадикацию HP при сочетании с антибиотиками, но и способствует ускорению рубцевания язвы, позволяет быстрее устранить симптомы язвенной диспепсии. Что касается конкретных механизмов повышения эффективности эрадикации вследствие приема антисекреторных препаратов, то, прежде всего, при повышении рН желудочного содержимого снижается показатель минимальной подавляющей концентрации антибиотиков (МПК) и соответственно растет их эффективность. Также повышаются вязкость желудочного сока и концентрация антибиотика в желудочном содержимом, что увеличивает время экспозиции антибактериальных препаратов с бактерией Н. pylori [11]. Нами была исследована эффективность ультопа (омепразола) - рН > 4 желудочного содержимого при однократном приеме 20 мг была на протяжении 12-14 ч (см. рисунок 1).
Рисунок 1. рН-грамма больного на фоне приема омепразола 20 мг.
Однако ИПП первого поколения не полностью отвечают практическим запросам клиницистов. Они медленно конвертируются в активную форму и создают максимальный для эрадикации антисекреторный эффект лишь к пятому-восьмому дню терапии. В число препаратов этого класса входят также лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Они связываются с ферментами клеточной стенки париетальных клеток - Н+,К+-АТФазой, и являются самыми мощными средствами, контролирующими желудочное кислотообразование.
С помощью рН-метрии у НР-негативных добровольцев изучено действие новой лекарственной формы лосек МАПС. После курса лечения этим препаратом антисекреторный эффект в дневное время оказался даже более выражен, чем при применении пантопразола [9]. Однако фармацевтические компании, продолжавшие поиск новых, более эффективных антисекреторных средств, создали новый препарат - нексиум. Антисекреторный эффект нексиума превосходит по выраженности, быстроте наступления и продолжительности воздействия подобный же эффект омепразола в стандартных дозах 20 и 40 мг, пантопразола 40 мг и лансопразола 30 мг [8].
В связи с вышеизложенным большой интерес представляет новый ИПП - париет (рабепразол) [3]. При лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки рекомендован прием париета в дозе 40 мг один раз в сутки или 20 мг через 12 ч. Наиболее эффективным, быстродействующим антисекреторным и антибактериальным препаратом в схемах эрадикации является париет в дозе 20 мг два раза в день. Его не надо назначать за семь дней до начала лечения антибиотиками, как в случае применения других ИПП, так как надежный антисекреторный эффект достигается уже в первый день лечения (из рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации).
К сожалению, наличие у некоторых больных резистентности HP к антибиотикам вынуждает исследователей разрабатывать альтернативные варианты лечения пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с Н. pylori.
Так, нами изучена эффективность эрадикационных схем с применением резервных антибактериальных препаратов. Наилучший результат эрадикации (90%) был достигнут при использовании схемы: де-нол 240 мг два раза в день, 14 дней + тетрациклин 1 г/сут и фуразолидон 200 мг два раза в день, семь дней.
Достаточно часто встает вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии у лиц пожилого и старческого возраста. На сегодняшний день это можно связать с тем, что при длительной персистенции HP развиваются кишечная метаплазия и атрофия слизистой желудка, увеличивается риск развития карциномы желудка. Возрастные особенности ферментативной активности и атрофические процессы в СО желудочно-кишечного тракта также изменяют скорость биотрансформации лекарственных средств, нарушают их всасывание. Отмечено, что концентрация ранитидина повышается у пациентов старше 60 лет с сопутствующей патологией гепатопанкреатобилиарной области [1].
«Ахилесовой пятой» консервативного лечения язвенной болезни является, как известно, высокая частота осложнений. Доказано, что эрадикация HP полностью предотвращает осложнения язвенной болезни. Так, в ходе четырех крупных исследований изучалось течение язвенной болезни у пациентов, у которых она манифестировала кровотечением (см. рисунок 2). Как видно, из представленных данных, любой другой вид лечения не исключает опасности повторного кровотечения, - в течение года после предыдущего кровотечения оно рецидивирует примерно у каждого третьего больного. В случае же эрадикации HP кровотечения не повторяются вовсе (см. рисунок 2).
Рисунок 2. Частота рецидивов кровотечения после курса эрадикационной терапии.
Оценка эффективности эрадикации проводится после завершения лечения и направлена на выявление вегетативных и кокковых форм H.pylori. В «Рекомендациях» четко определяется схема проведения этого этапа диагностики:
* сроки проведения - не ранее, чем через четыре-шесть недель после окончания курса противохеликобактерной терапии, либо после лечения сопутствующих заболеваний любыми антибиотиками или антисекреторными средствами;
* диагностика эрадикации осуществляется при помощи как минимум двух из указанных диагностических методов, причем при использовании способов, делающих возможным непосредственное обнаружение бактерии в биопсийном материале (бактериологический, гистологический, уреазный). Необходимо исследование двух биоптатов из тела желудка и одного биоптата из антрального отдела.