3 Засоби різного типу дії: амізил, тріоксазин, оксилідин.
4 “Денні” транквілізатори:
4.1 Похідні бензодіазепіну: гідазепам, мезапам (рудотель, медазепам), дикалій клоразепат (транксен).
4.2 Різної хімічної будови: піроксан (-адреноблокатор), пірацетам (ноотропний засіб), фенібут.
Транквілізатори - похідні бензодіазепіну
Похідні бензодіазепіну мають низьку токсинчість, тому широко застосовуються в медициці. Препарати цієї фармакологічної групи є агоністами бензодіазепінових рецепторів, які функціонально зв`язані з ГАМКА-рецепторами. При взаємодії цих засобів з бензодіазепіновими рецепторами спостерігається алостерична активація ГАМКА-рецепторів. Таким чином, бензодіазепіни чинять ГАМК-міметичну дію, в результаті чого збільшується частота відкривання іонофорів Cl-, що супроводжується збільшенням потоку іонів Cl- усередину клітини. Розвивається гіперполяризація мембрани і знижується нейрональна активність.
Найбільш багатими на бензодіазепінові рецептори в ЦНС є лімбічна система (насамперед мозковий мигдалик і його зв`язки з гіпокампом) та кора головного мозку. В меншій кількості ці рецептори містяться в гіпоталамусі, таламусі, мозочку, спинному мозку. Отримані дані про те, що з бензодіазепіновими рецепторами зв`язані енкефаліни та ендорфіни.
Для транквілізаторів цієї групи характерні нижче перелічені фармакологічні ефекти.
1 Анксіолітичний (протитривожний) ефект зумовлений впливом препаратів на лімбічну систему. Цей ефект проявляється зменшенням емоційної лабільності, зниженням психічної напруженості, тривоги, страху. Життєві ситуації, які до цього розцінювалися як стресові, хворий сприймає більш спокійно, тверезо. Критичне ставлення до подій та вчинків зберігається повністю.
2 Седативний ефект зумовлений дією бензодіазепінів на відповідні рецептори в ретикулярній формації стовбура мозку. Крім того, препарати підвищують активність внутрішньокіркових гальмівних нейронів. Психоседативний ефект є причиною зниження швидкості й точності реакцій на зовнішні подразники, розвитку сонливості, зниження працездатності. Амбулаторне призначення бензодіазепінів диспетчерам, водіям, монтажникам, будівельникам та людям інших професій, робота яких потребує підвищеної уважності, недопустиме.
3 Снодійний ефект розвивається в результаті того, що зменшується емоційне напруження. Препарати сприяють засинанню та збільшують загальну тривалість сну за рахунок неглибоких стадій (переважно другої). Фазу десинхронізованого сну транквілізатори скорочують, але менше, ніж похідні барбітурової кислоти.
4 Міорелаксуючий ефект похідних бензодіазепіну зумовлений впливом препаратів на вставні ГАМКергічні нейрони на рівні спинного мозку, з участю яких здійснюється гальмівна регуляція функцій мотонейронів.
5 Протисудомний ефект зумовлений здатністю бензодіазепінів пригнічувати судомні розряди в гіпокампі, який у першу чергу включається в патогенез більшості судомних реакцій.
6 Амнестичний ефект бензодіазепінів зумовлений зниженням активності кори головного мозку.
7 Потенціювання дії препаратів, які пригнічують центральну нервову систему, в тому числі наркотичних аналгетиків.
У медичній практиці транквілізатори - похідні бензодіазепіну застосовують за такими показаннями:
1 У психіатричній і неврологічній практиці бензодіазепіни застосовують при так званих пограничних станах: неврозах, психопатіях, невротичних реакціях та ін.
2 Транквілізатори поряд з основною терапією призначають для лікування ряду терапевтичних захворювань, в основу яких покладений невротичний фактор: стенокардія, перенесений інфаркт міокарда, кардіалгії, загострення гіпертонічної хвороби, виразкова хвороба, бронхіальна астма та ін.
3 Епілептичний статус, епілепсія, м`язовий гіпертонус на ґрунті травм ЦНС, інсультів.
4 Для премедикації у пацієнтів з високою психоемоційною лабільністю, для атаралгезії (транквілоаналгезії) у дітей, людей похилого віку та у хворих з високим анестезіологічним ризиком; при лікуванні травм та опіків, для профілактики шоку.
5 Стресові ситуації у здорових людей для попередження невротичних зривів. Певну перевагу для людей, професія яких потребує зібраності та уваги, мають “денні” транквілізатори.
6 Атаралгезія (використовують комбінацію транквілізатора з наркотичним аналгетиком, наприклад – сибазон з фентанілом або промедолом).
7 Порушення сну.
8 Абстинентний синдром у перші часи після пологів у новонароджених дітей жінок-наркоманів (вводять сибазон внутрішньовенно).
Будучи ліпофільними сполуками, бензодіазепіни легко всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, добре проникають через гематоенцефалічний та інші тканинні бар`єри. В організмі похідні бензодіазепіну зазнають біотрансформації. Препарати короткої дії (оксазепам, грандаксин та ін.) біотрансформуються шляхом глюкуронізації, а препарати тривалої дії піддаються деметилюванню з утворенням активних метаболітів. Незмінені препарати та їх метаболіти виводяться переважно нирками, частково – кишечником.
Приймання транквілізаторів може супроводжуватися сонливістю, зниженням працездатності, м`язовою слабкістю, уповільненням психомоторних реакцій та інтелектуальних функцій, порушенням менструального циклу, зниженням лібідо. Пацієнтам, професія яких потребує уважності та швидкої реакції, амбулаторно бензодіазепіни призначати не можна. Похідні бензодіазепіну іноді токсично впливають на плід у вагітних жінок. Тривале приймання препаратів спричиняє розвиток лікарської залежності (фізичної та психічної). При раптовій відміні препаратів розвиваються безсоння, тривога, депресії, збудження, судоми. Характерні підвищення чутливості до світла і звуку, зміни зорового сприйняття. Для профілактики абстиненції транквілізатори слід призначати по можливості короткими курсами (7-10 днів), уникати раптових перерв при прийманні і поступово знижувати дозу по закінченні терапії. До препаратів розвивається звикання, тому при тривалому застосуванні їх терапевтична ефективність знижується.
Необхідно враховувати, що алкоголь потенціює дію транквілізаторів, і така комбінація може стати причиною коматозного стану, зниження артеріального тиску, пригнічення дихання та інших симптомів отруєння. Лікування гострих отруєнь транквілізаторами проводиться за допомогою засобів симптоматичної терапії. Доведений антагонізм між бензодіазепінами та еуфіліном, який вводять при їх передозуванні. При отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний.
Агоністи серотонінових рецепторів
До агоністів серотонінових рецепторів належить буспірон. Препарат стимулює 5-НТ1А серотонінові рецептори, що супроводжується аутоінгібуючим ефектом, який приводить до зменшення синтезу і вивільнення серотоніну. Буспірон проявляє виражений анксіолітичний ефект, який розвивається впродовж 1-2 тижнів. Препарат не проявляє седативної, міорелаксуючої і протисудомної дії. Призначають буспірон всередину. Препарат добре всмоктується із кишечника, біотрансформується в печінці, метаболіти виводяться нирками. Буспірон добре переноситься пацієнтами. Іноді можливі такі побічні ефекти, як головний біль, диспепсія, роздратованість.
Транквілізатори різної хімічної будови
До даної групи препаратів відносять амізил. Препарат блокує центральні М-холінорецептори на рівні ретикулярної формації головного мозку. Амізил проявляє також седативний, протисудомний, протикашльовий, анестезувальний і антигістамінний ефекти. Внаслідок блокування периферичних М-холінорецепторів можливі сухість у роті, мідріаз. Також амізил зменшує спазм гладеньких м`язів.
Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, виводиться із сечею. Тривалість дії – кілька годин.
Тріоксазин має слабку транквілізуючу дію. Вона поєднується із стимулювальним ефектом. Підвищується настрій без сонливості та загальмовування. Препарат добре переноситься хворими.
Анксіолітичні властивості також виражені у β-адреноблокаторів, які проникають через гематоенцефалічний бар`єр.
Денні транквілізатори
Денні транквілізатори можуть проявляти, крім анксіолітичного, також заспокійливий, міорелаксуючий, протисудомний ефекти. Однак міорелаксуючий і седативний ефекти значно менш виражені. А у деяких препаратів заспокійлива дія поєднується з активуючим ефектом. У зв`язку з цим денні транквілізатори менше пригнічують працездатність впродовж дня, за що й отримали назву «денні». Даним препаратам надають перевагу при призначенні дітям, пацієнтам похилого віку та ослабленим хворим.
Седативні засоби - це заспокійливі препарати, які знижують збудливість ЦНС та її реактивність до різних стимулів. Силою пригнічувальної дії на нервову систему ці засоби значно поступаються нейролептикам і транквілізаторам. Седативні засоби не впливають на емоційну сферу, не усувають відчуття страху і неефективні при психічних розладах.
Класифікація препаратів
1 Солі бромистоводневої кислоти - натрію та калію броміди.
2 Седативні засоби рослинного походження: настої та настойки валеріани, собачої кропиви, пасифлори, півонії та ін., а також виготовлені на їх основі комбіновані препарати (валокордин, корвалол, корвалдин, заспокійливі збори, мікстура Павлова, мікстура Бехтерєва, мікстура Кватера, «Ново-пасит», «Персен» та ін.).
3 Барбітурати в субгіпнотичних дозах (1/3-1/10 снодійної дози): фенобарбітал, барбітал натрію, барбаміл.
Механізм дії більшості седативних засобів залишається невідомим. Однак встановлено, що седативні засоби позбавлені спрямованої дії на “рецепторне поле” клітин і на обмін нейромедіаторів. В основу седативної дії препаратів покладено вплив переважно на кору головного мозку за рахунок посилення процесів гальмування (не змінюючи процесів збудження). Таким чином, седативні препарати відновлюють баланс нервових процесів.
Для седативних препаратів характерні такі фармакологічні ефекти:
1 Заспокійливий ефект без суттєвих змін нормального функціонування ЦНС. Препарати зменшують підвищену дратівливість.
2 Седативні засоби посилюють дію снодійних засобів та аналгетиків.
3 Препарати цієї групи полегшують настання природного сну і поглиблюють його, хоча власне снотворної дії не мають.
4 Броміди проявляють протиепілептичні властивості, хоча суттєво поступаються іншим протиепілептичним засобам.
Показаннями до застосування седативних засобів є:
1 Підвищена збудливість, нервозність, неврози.
2 Дискомфорт у ділянці серця, дистонії органів з гладенькою мускулатурою.
3 Погіршене засинання.
4 Початкові форми гіпертонічної хвороби.
5 Епілепсія (солі брому).
Броміди добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Розподіляючись в організмі, вони сприяють виведенню хлоридів із сечею. Навпаки, підвищене надходження хлоридів в організм значно прискорює виведення бромідів. Таким чином, кількість брому в організмі можна легко регулювати не лише за допомогою дози препарату, а й зміною кількості вживаних хлоридів. Виводяться броміди із організму в основному через нирки. Тривалість їх виведення з організму - 1-2 місяці. Препаратам брому властива здатність до кумуляції. Тому, незважаючи на велику широту терапевтичної дії, тривале приймання бромідів може стати причиною хронічного отруєння - бромізму. Основними симптомами його є загальна загальмованість, зниження пам`яті. Одночасно спостерігаються запальні явища з боку слизових оболонок ротової порожнини, бронхів, кишечника, які супроводжуються кашлем, ринітом, кон`юнктивітом, проносами. Типовою ознакою є висипання на шкірі. При появі симптомів бромізму препарати брому треба негайно відмінити. Лікування полягає в призначенні великих кількостей кухонної солі (до 20-25 грамів) та води, сечогінних препаратів.
Препарати із коренів та кореневищ валеріани, крім седативної дії, проявляють також спазмолітичний ефект. Ці засоби малотоксичні, тому їх можна приймати тривалий час.
Психостимулятори - це лікарські препарати, під впливом яких вибірково підвищуються психічна діяльність і фізична працездатність, покращується настрій і зменшуються відчуття втоми, голоду та спраги, зникають сонливість і негативні емоційні переживання.
Класифікація препаратів
1 Похідні фенілалкіламіну: фенамін (амфетамін).
2 Похідні сидноніміну: сиднокарб.
3 Похідні пурину (ксантину): кофеїн.
4 Похідні піперидину: меридил, перидрол.
Першим представником фенілалкіламінів є фенамін (амфетамін), який був синтезований у 1910 році. Було встановлено, що у людини цей препарат підвищує рухову і психічну активність, знижує втому, покращує настрій, викликає відчуття припливу сил і відстрочує потребу у сні. Однак підвищення фізичної і розумової діяльності відбувається за рахунок використання резервних можливостей організму. Через це систематичне приймання подібних препаратів особливо небезпечне. Після приймання подібних препаратів для компенсації виснажених енергетичних резервів організму необхідний повноцінний відпочинок.
Фенілалкіламіни активують адренергічну передачу нервових імпульсів на всіх рівнях (від ЦНС до виконавчих органів) і регулюють клітинний обмін.
Прояви взаємодії цих препаратів з адренергічними медіаторами в синапсах багатогранні:
- фенілалкіламіни є непрямими адреноміметиками. В адренергічних закінченнях вони витісняють катехоламіни із пулу, що легко мобілізується, в результаті цього концентрація медіатору в синаптичній щілині збільшується, а отже, посилюється їх дія на постсинаптичні рецептори;
- фенілалкіламіни гальмують зворотне захоплення медіаторів із синаптичної щілини, що також посилює дію останніх на постсинаптичні рецептори;
- препарати даної групи є зворотними інгібіторами МАО.
Таким чином, під впливом фенілалкіламінів відбувається значна активація адренергічної передачі нервових імпульсів за участі норадреналіну, адреналіну і дофаміну. Ступінь активації пропорційний дозі препаратів.
Нижче розглянуті фармакологічні ефекти фенілалкіламінів.
1 Психостимулювальний ефект. Після приймання фенілалкіламінів на фоні розумової втоми її ознаки зменшуються, зникає сонливість, підвищується настрій, з`являються легка ейфорія, бажання працювати. Прискорюються ритм та об`єм тимчасової пам`яті, але переведення інформації в постійну пам`ять не зростає. Покращується виконання стереотипної роботи. Під впливом фенілалкіламінів на 10-12 годин відстрочується потреба у сні. Однак після їх приймання необхідний тривалий повноцінний відпочинок. Препарати послаблюють ефект снодійних і психоседативних засобів.
2 Фенілалкіламіни спричиняють типовий “допінговий” ефект - підвищується фізична витривалість, зростає темп виконання роботи.
3 Препарати стимулюють серцево-судинну систему. В результаті з`являється тахікардія, зростають ударний та хвилинний об`єми серця, звужуються судини, підвищується артеріальний тиск, зменшується мозковий кровотік.
4 Метаболічні ефекти фенілалкіламінів проявляються підвищенням рівня цукру, лактату, пірувату, вільних жирних кислот у крові. Ці зміни зумовлені активацією глікогенолізу в печінці, м`язах серця і ліполізу в жировій тканині. Одночасно гальмується глюконеогенез.
5 Анорексигенний ефект (зниження апетиту) зумовлений стійким збудженням центру насичення, який, у свою чергу, гальмує центр голоду.
6 Аналептичний ефект (стимулює дихальний центр).
7 Можливість розвитку лікарської залежності (психічної та фізичної) при повторних прийманнях психостимуляторів пов`язана з їх центральною дією. Потенційна небезпека розвитку лікарської залежності є причиною, яка змушує ставитися до всієї групи психостимуляторів як до можливих наркотиків. Препарат може кумулювати в організмі.