Гексамідин менш активний препарат, ніж фенобарбітал і дифенін, але і менш токсичний. У перші дні лікування може викликати легку сонливість, запаморочення, головний біль, нудоту, атаксію. При тривалому застосуванні у хворих може виникати дефіцит фолієвої кислоти.
Карбамазепін використовується при всіх формах епілепсії. Препарат є похідним дибензазепіну, призначається всередину. Механізм його дії пов`язаний з блокадою натрієвих каналів в епілептогенному осередку. Карбамазепін значно знижує активність Na+,K+-АТФази і рівень цАМФ. Препарат також має сприятливий вплив на психіку. У хворих, що приймають карбамазепін, покращується настрій, з`являється зацікавленість до оточуючого світу, хворі стають більш активними у спілкуванні, зменшуються депресія, іпохондрія. Хворі легше приєднуються до праці. Із побічних ефектів іноді з`являються диспепсичні розлади, головний біль, сонливість, алергії, зниження лейкоцитів, тромбоцитів у периферичному руслі. Іноді спостерігаються агранулоцитоз і гепатити.
Клоназепам належить до похідних бензодіазепіну. Препарат призначають всередину. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, легко проникає через плацентарний бар`єр і у материнське молоко. Препарат має транквілізуючу та протисудомну дії. Механізм дії пов`язаний з активацією ГАМК-рецепторів у епілептогенному осередку, а також препарат перешкоджає поширенню розрядів на оточуючі структури мозку. Препарат може використовуватися для купірування нападів епілепсії у дорослих та дітей, для лікування малих судомних нападів, міоклонус-епілепсії.
При прийманні клоназепаму можливі порушення координації рухів, агресивність, депресивні явища, підвищена втомлюваність, нудота, психічна і фізична залежність.
Етосуксимід є препаратом вибору для лікування малих нападів епілепсії. Він повністю всмоктується при прийманні всередину і легко проникає через гістогематичні та гематоенцефалічний бар`єри. У ЦНС препарат блокує ГАМК-трансферазу, що супроводжується накопиченням ГАМК і зниженням судомної активності нейронів. Крім того, препарат блокує кальцієві канали Т-типу. При його прийманні виникають розлади функцій шлунка і кишечника, головний біль, запаморочення, агранулоцитоз, порушення функції нирок.
Натрію вальпроат може використовуватися при малих нападах судом, психомоторних еквівалентах і великих судомних нападах. Механізм його дії складний. Препарат блокує ГАМК-трансаміназу, яка забезпечує інактивацію ГАМК, і одночасно активує фермент глутаматдекарбоксилазу, яка бере участь у синтезі гальмівного медіатора. Крім того, препарат блокує натрієві і кальцієві канали Т-типу. Препарат підвищує настрій хворих, знижує депресивні реакції, зменшує страхи. Із побічних ефектів можливі нудота, сонливість, випадіння волосся, яке потім відростає, але вже кучеряве.
Ламотриджин призначають при різних формах епілепсії. Механізм його дії пов`язаний зі зниженням виділення глутамату із пресинаптичних закінчень і блокадою натрієвих каналів. Він повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті, діє тривало. Необхідно слідкувати за функціями нирок і печінки. Із побічних ефектів можливі запаморочення, сонливість, атаксія, нудота, алергічні реакції та ін.
Важлива роль у розвитку м`язової спастичності належить підвищенню рефлекторної збудливості сегментарного апарату. У формуванні цього стану є важливим стан вставних нейронів спинного мозку і стовбура. Цілком зрозуміло, що препарати, які знижують збудливість системи вставних нейронів і пригнічують спінальні рефлекси, виявляють лікувальний ефект при спастичності. До таких препаратів відносять центральні міорелаксанти: мідокалм, тизанідин (сирдалуд), похідні ГАМК (баклофен), похідні бензодіазепіну (клоназепам, сибазон, феназепам).
Мідокалм здебільшого діє на вставні нейрони стовбура (нисхідну полегшувальну систему). Тизанідин, баклофен і бензодіазепіни переважно пригнічують рефлекси на рівні спинного мозку. Препарати усувають явища спастичності, а у великих дозах спричиняють зниження тонусу скелетних м`язів. На відміну від периферичних міорелаксантів центральні міорелаксанти не спричиняють тотального розслаблення поперечносмугастої мускулатури, слабо пригнічують вимушені рухи і не виключають дихання. Мідокалм, тізанідин та баклофен проявляють помірні седативні та снодійні властивості.
Показання до застосування:
- спастичність скелетних м`язів різного походження;
- інтоксикація стрихніном;
- правець;
- оперативні втручання на кінцівках (вправляння вивихів, репозиція кісткових уламків, операції на органах черевної порожнини під місцевою анестезією);
- хворобливо підвищений тонус скелетних м`язів, який супроводжує захворювання опорно-рухового апарату, невралгії, деякі гінекологічні хвороби.
Протипаркінсонічні засоби - це лікарські засоби, які використовують для лікування хвороби Паркінсона, явищ паркінсонізму та інших захворювань, спричинених порушенням обміну медіаторів екстрапірамідної системи головного мозку.
Встановлено, що при паркінсонізмі в екстрапірамідній системі (перш за все у нейронах чорної субстанції) різко знижений вміст дофаміну і послаблений його гальмівний вплив на холінергічні нейрони, які беруть участь у регуляції функції рухових нейронів спинного мозку. Розгальмування холінергічних та глутаматергічних активуючих впливів супроводжується появою ригідності (різко підвищений тонус м`язів), тремору (тремтіння кінцівок та ін.), гіпокінезії (скованість рухів). Змінюються хода та поза людини. Поступово розвиваються психічні порушення, страждає розумова діяльність.
Терапія паркінсонізму спрямована на відновлення динамічної рівноваги між медіаторними системами: активізація дофамінергічних нейронів та (або) зниження надмірної активності холінергічних та глутаматергічних нейронів екстрапірамідної системи.
Класифікація препаратів
І Засоби, що покращують дофамінергічну передачу імпульсів.
1 Засоби, що відновлюють рівень дофаміну: леводопа; комбіновані препарати: наком, мадопар, толкапон, сінемет.
2 Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори: бромокриптин,ропінирол.
3 Інгібітори моноамінооксидази В: селегелін.
ІІ Засоби, що пригнічують глутаматергічні впливи: мідантан.
ІІІ Засоби, які пригнічують холінергічні впливи: циклодол, біпериден, трипериден.
У зв`язку з тим, що при паркінсонізмі знижений рівень дофаміну в базальних гангліях мозку, під час його лікування доцільно використовувати препарати, які підвищують рівень цього аміну в центральній нервовій системі. Дофамін не використовують як лікарський засіб через те, що він дуже погано проникає через гематоенцефалічний бар`єр. Тому замість дофаміну використовують його попередник - L-дофу (діоксифенілаланін), який добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті та легко проникає у ЦНС. Там після декарбоксилювання діоксифенілаланін перетворюється на дофамін, який і поповнює запаси медіатору. Це й забезпечує лікувальний ефект леводопи. Препарат призначають всередину. Біодоступність при цьому становить близько 20-30%. Максимальна концентрація леводопи в крові спостерігається через 2-3 години після приймання. Початок терапевтичного ефекту спостерігається через 1 тиждень, а максимальний ефект розвивається через 1 місяць від початку лікування. В організмі леводопа біотрансформується шляхами декарбоксилювання, переамінування, метилювання і кон`югації. Швидкість інактивації леводопи залежить від вмісту вітаміну В6 у крові, оскільки даний вітамін є кофактором ферменту, що руйнує леводопу.
У зв`язку з частковим перетворенням леводопи у дофамін у периферичних тканинах під дією ДОФА-декарбоксилази розвивається ряд побічних ефектів (нудота, блювання, порушення серцевого ритму, ортостатична гіпотензія). Ці ускладнення можна суттєво зменшити, комбінуючи леводопу з інгібіторами периферичної ДОФА-декар-боксилази, які не проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Наприклад, комбіновані таблетки, до складу яких входять леводопа і карбідопа (інгібітор ДОФА-декарбоксилази), мають назву “Наком” або “Синемет”. Комбінація леводопи з бенсеразидом має назву “Мадопар”. Комбіновані препарати не показані за наявності захворювань ендокринної системи, печінки, нирок, серця, при психозах. Молодим людям до 25 років дані препарати протипоказані (ріст кісток повинен бути завершений).
Бромокриптин є агоністом дофамінових рецепторів. Як правило, його приймають у комбінації з леводопою. Інший препарат групи ропінерол стимулює D2- і D3-дорфамінові рецептори в неостріатумі. Препарат має вищу активність, ніж бромокриптин.
Для посилення дофамінергічних впливів у екстрапірамідній системі використовують препарати, які уповільнюють процеси інактивації дофаміну за рахунок блокування ферменту моноамінооксидази В (МАО-В). До селективних незворотних блокаторів МАО-В належить селегелін (депреніл).
До препаратів, які пригнічують глутаматергічні впливи, належить мідантан. Механізм дії препарату полягає в блокаді глутаматних рецепторів (NMDA-рецептори), що супроводжується зниженням надмірного стимулювального впливу глутамату. Частково у механізмі дії мідантану має значення його холіноблокувальна здатність. Мідантан всмоктується із шлунково-кишкового тракту повільніше, ніж леводопа (максимальна концентрація в крові спостерігається через 4 години). Із організму препарат повільно виводиться у незміненому вигляді через нирки (період напіввиведення – одна доба). Мідантан має також противірусну активність.
Центральні холіноблокатори (циклодол, біпериден та ін.) проявляють протипаркінсонічну дію завдяки блокуванню М-холіно-рецепторів базальних ядер мозку.
Протипаркінсонічні препарати зменшують м`язову ригідність, тремор, слинотечу, виділення секрету потових і сальних залоз.
Препарати призначають при хворобі Паркінсона, симптоматичному паркінсонізмі, екстрапірамідних розладах, спричинених прийманням нейролептиків.
Під час лікування препаратами, які покращують дофамінергічні впливи, можливі диспепсичні розлади, хореатетоїдні гіперкінези, головний біль, ортостатична гіпотензія, порушення серцевого ритму.
При прийманні мідантану мають місце диспепсичні розлади, слабкість, головний біль, безсоння.
Холіноблокатори можуть викликати ускладнення, пов`язані з блокуванням М-холінорецепторів у периферичних органах та тканинах (сухість у роті, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, зниження тонусу м`язів кишечника та ін.).
Усі препарати для лікування паркінсонізму є симптоматичними.
Психотропними називають лікарські засоби, що вибірково впливають на емоції, пізнавальну сферу і поведінку людини. За даними ВООЗ, одна третина дорослого населення розвинених країн приймає психотропні препарати. Призначені ці засоби для використання в разі порушень психіки і так званих пограничних станах. “Датою народження” психотропних засобів вважають 1952 рік, коли група французьких психіатрів з успіхом застосувала для купірування психомо-торного збудження аміназин. Цей лікарський засіб і до сьогоднішнього дня залишається одним з основних препаратів для лікування шизофренії та інших психічних розладів.
Нині до психофармакологічних засобів належать кілька груп препаратів:
- нейролептики;
- транквілізатори;
- загальноседативні засоби;
- антидепресанти;
- солі літію;
- психостимулювальні засоби;
- ноотропні засоби;
- засоби загальнотонізуючої дії та адаптогени;
- психодислептики (галюциногени).
Основою механізмів дії психотропних засобів є їх здатність втручатися в нейромедіаторні процеси в ЦНС; взаємодіяти з рецепторами; змінювати процеси синтезу, вивільнення, депонування та інактивації медіаторів.
Медіаторами у ЦНС є амінокислоти (глутамінова, аспарагінова, -аміномасляна кислоти, гліцин), моноаміни (дофамін, норадреналін, серотонін), ацетилхолін, пептиди (опіоїдні пептиди, субстанція Р та ін.), гістамін, оксид азоту.
Амінокислоти та ацетилхолін є нейромедіаторами, які здійснюють “швидку сигналізацію”. Основним збуджувальним медіатором у ЦНС є глутамінова кислота, а основними гальмівними - -аміномасляна кислота і гліцин.
Ацетилхолін в основному виконує функцію збуджувального медіатору. Відповідні його ефекти реалізуються через стимуляцію М-холінорецепторів, велика кількість яких розміщена в базальних гангліях. Вони беруть участь у проведенні висхідних кортикальних сигналів і в процесах формування пам`яті.
Крім системи “швидкої сигналізації”, в головному мозку функціонує система “повільної сигналізації”, основними нейромедіаторами якої є моноаміни. Функція центральної моноамінергічної системи до кінця не з`ясована, але порушення моноамінергічної медіації мають значення в патогенезі ряду захворювань, таких, як паркінсонізм, депресії, мігрень, шизофренія.
Нейролептики - численна група психотропних препаратів, які пригнічують ЦНС і здатні усувати психомоторне збудження різного генезу, ослаблювати розлади сприйняття і мислення, зменшувати продуктивну симптоматику психозів (марення, галюцинації, манії).
Нині ці препарати є основними в лікуванні психічних захворювань і розладів психіки.
Класифікація препаратів
Нейролетпики класифікують за хімічною будовою на такі групи.
1 Похідні фенотіазину: аміназин, фторфеназин, трифтазин, тизерцин, френолон, мажептил.
2 Похідні бутирофенону: галоперидол, дроперидол, триседил.
3 Похідні дифтордифенілбутану: пімозид, флуспірилен, пенфлуридол.
4 Похідні тіоксантену: хлорпротиксен, тіотиксен.
5 Алкалоїди раувольфії: резерпін.
6 Похідні індолу: моліндол.
7 Похідні дибензодіазепіну: клозапін.
8 Похідні бензаміду: сульпірид.
Найбільш широко застосовуються в психіатричній практиці похідні фенотіазину, бутирофенону та дифтордифенілбутану. Препарати інших груп мають другорядне значення.
У механізмі дії нейролептиків різної хімічної будови важливе місце відводять їх здатності блокувати D2-дофамінергічні, -адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістамінергічні та серотонінергічні рецептори в ЦНС. Головним фактором, який визначає їх психотропний ефект, є здатність препаратів блокувати дофамінергічні та -адренергічні рецептори мозку. Дія препаратів локалізується переважно в трьох структурах мозку: ретикулярній формації (висхідна активуюча частина, від активності якої залежать увага, збудження, тривога), лімбічній системі (відповідальна за емоції), гіпоталамусі (здійснює регуляцію вегетативної нервової системи та гіпофізарно-ендокринний контроль). Висхідні аксони клітин цих структур досягають кори головного мозку. Таким чином, підкіркові структури мозку модифікують роботу кори.
Є докази того, що характерні для шизофренії психічні розлади перш за все пов`язані з гіперфункцією дофамінергічних систем.
Застосування нейролептиків супроводжується зниженням надмірної активності катехоламінової медіації, нормалізує патологічні зміни в балансі модулювальних систем мозку.
На синаптичному рівні в механізмі дії нейролептиків можна виділити такі моменти:
- конкурентна блокада рецепторів постсинаптичної мембрани;
- пригнічення процесу звільнення нейромедіаторів у синаптичну щілину та їх зворотного захоплення пресинаптичними закінченнями (це супроводжується посиленим ферментативним руйнуванням медіатору як у нервовому закінченні, так і в позаклітинному просторі);
- блокування гальмівних пресинаптичних рецепторів, які регулюють інтенсивність синаптичної передачі за механізмом позитивного зворотного зв`язку.
Фармакологічні ефекти нейролептиків перелічені та описані нижче.
1 Нейролептичний (психоседативний) ефект зумовлений центральним -адрено-, М-холіно-, гістамінолітичним впливом препаратів, який реалізується переважно у висхідній частині ретикулярної формації. Проявляється він в`ялістю, апатією, психічною загальмованістю, зниженням мотивації та ініціативи, втратою інтересу до навколишнього середовища, вираженою руховою загальмованістю, усуненням психічного збудження, колаптоїдними реакціями.
2 Антипсихотичний ефект зумовлений дофамінолітичним і меншою мірою серотонінолітичним впливом препаратів. Проявляється він усуненням стійких патологічних змін особистості, асоціальних рис поведінки, марення, галюцинацій і маній; посиленням мотивації та ініціативи; підвищенням інтересу до навколишнього середовища. Крім того, з блоком дофамінових рецепторів пов`язані екстрапірамідні розлади типу паркінсонізму.
Питома вага нейролептичного та антипсихотичного ефектів при дії різних препаратів різна. Тому з практичної точки зору всі нейролептики поділяють на дві групи:
а) нейролептики з вираженим седативним ефектом, який домінує над антипсихотичним (аміназин, тизерцин, дроперидол та ін.), застосовують для купірування психозів із загальним збудженням, неспокоєм, агресією;
б) нейролептики з вираженим антипсихотичним ефектом (мажептил, триседил, флуспірилен, галоперидол та ін.) використовують для лікування хворих зі стійкою психотичною симптоматикою (галюцинаціями, маренням, маніями).
3 Протиблювотний ефект нейролептиків зумовлений блокадою дофамінових рецепторів тригерної зони, яка знаходиться на дні 4-го шлуночка мозку. Препарати ефективні в усіх випадках нудоти та блювання, розвиток яких реалізується через тригер-зону (блювання “центрального” походження): при інтоксикаціях, опроміненні, токсикозі вагітних і т.п.
4 Зниження м`язового тонусу і рухової активності (міорелаксуюча дія). Нейролептики забезпечують розслаблення скелетних м`язів за рахунок блокади -адренорецепторів низхідного відділу ретикулярної формації.
5 Потенціювання наркозу та аналгезії. Ця властивість зумовлена блокадою -адрено-, М-холіно- і гістамінових рецепторів ретикулярної формації стовбура мозку та зниженням потоку активуючих впливів на кору. Найбільший потенціювальний ефект характерний для дроперидолу, який широко застосовують для профілактики травматичного, опікового, кардіогенного шоків та для нейролептаналгезії.
6 Гіпотермічна дія (зниження температури тіла). Найчастіше з цією метою застосовують аміназин. Температура тіла знижується за рахунок збільшення тепловіддачі та зниження теплопродукції. Збільшення тепловіддачі зумовлене, з одного боку, розширенням судин, що виникає у відповідь на блок периферичних -адренорецепторів, а з іншого - пригніченням центру теплорегуляції в гіпоталамусі. Зниження теплопродукції зумовлене пригніченням окиснювальних процесів у тканинах. Цей ефект нейролептиків принципово відрізняється від жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків, яка виражена тільки при підвищеній температурі тіла. Аміназин є одним із компонентів літичних сумішей, які використовують у хірургії для штучного охолодження.
7 Зниження артеріального тиску при застосуванні нейролептиків є наслідком їх периферичної -адреноблокувальної дії і пригнічення активності судинорухового центру і спазмолітичною дією препарату.