В настоящее время используются следующие методы лечения:
Лучевая терапия, Химиотерапия,Их комбинация
Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга
При I—II стадиях болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В лечение, как правило, включает только облучение в дозе 3600—4400 cCy (1000-cCy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определѐнные группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров.
Для химиотерапии в настоящее время используются различные схемы, в частности BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон) и его вариации BEACOPP-esc (BEACOPP с эскалацией доз ряда компонентов по сравнению со стандартной схемой) и BEACOPP-14 (BEACOPP с сокращением междозового интервала до 14 дней). Используются также более старые схемы — протокол Stanford IV, Stanford V, схемы COPP, ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) циклами по 28 дней в течение, как минимум, 6 месяцев. Недостатком схемы MOPP (мехлоретамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) является более частое развитие лейкоза в отдалѐнном будущем (через 5—10 лет) по сравнению со схемой COPP. Схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон). Наиболее перспективным и эффективным методом лечения является комбинированная химио-лучевая терапия, которая позволяет получить длительные, 10—20-летние ремиссии более чем у 90 % больных, что равноценно полному излечению. Как правило, большинство больных с болезнью Ходжкина начинают первый курс лечения в стационаре, а затем, при условии хорошей переносимости лекарств, продолжают получать лечение в амбулаторных условиях.
13.Миеломная болезнь: классификация, клиника, диагностика, лечение.
Множественная миелома (ММ), обозначаемая ранее как миеломная болезнь или плазмоцитома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки. Так как опухоль продуцирует патологический им¬муноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе
парапротеинемичес-ких гемобластозов. Однако учитывая то, что опухоль происходит из ран¬них предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопроли-феративных заболеваний.
Этиология. Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.
Патогенез. В основе заболевания лежит пролиферация плазматичес-ких клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических для практически любого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количе-ство нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняю¬щих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное со¬стояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первона¬чально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печеньУ Увели¬ченное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.
Классификация. Современная классификация [Андреева Н.Е., 1998] основана на двух положениях: объем опухолевой ткани (стадии течения) и активность патологического процесса (степень «агрессивности» гемо-бластоза).
I стадия — НЬ более 10 г/л, нормальный уровень Са в сыворотке
крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровень
IgM, при IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, выделение белка Бене-Джонса —
менее 4 г/24 ч. Содержание креатинина в сыворотке крови не увеличено.
II стадия — показатели средние между таковыми в I и III стадиях
болезни.
III стадия — уровень НЬ менее 85 г/л, уровень Са сыворотки вы¬
ше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень IgM
при IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/24 ч.
Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.
«Активность» патологического процесса определяется следующим об¬разом:
•«тлеющая» ММ («малоагрессивная» — без признаков прогрессиро-
вания в течение многих месяцев/лет);
•медленно прогрессирующая;
•быстро прогрессирующая — «агрессивная».
Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), множест- венно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимуществен-но висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).
Клиническая картина. Проявления болезни определяются наличием нескольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.
Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В пер¬вую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз)
развиваются в плоских костях и позвоночнике; иногда первые очаги разрушения опре¬деляются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия кост¬ного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приво¬дит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечислен¬ных процессов развиваются:
а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;
б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической
крови;
в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.
Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклоно-вого парапротеина плазматическими клетками и уменьшением продукции нормальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих прояв¬лениях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:
а) миелоидная нефропатия;
б) параамилоидоз;
в) геморрагический диатез;
г) синдром повышенной вязкости;
д) периферическая нейропатия;
е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных ос¬
ложнений).
Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причи-ной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количе-стве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков сих последую-щим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропа-тии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и посте-пенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особеннос¬тью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертензии, ретинопатии).
Параамилоидоз — тканевый парапротеиноз, встречающийся в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает ор¬ганы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоанатомической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.
Геморрагический синдром — явление редкое; кровоточивость из сосу¬дов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин как бы «окутывает» тромбоциты, затрудняя их адгезию и агрегацию.
Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).
Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гис-
тологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.
Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезнове¬ния. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склон¬ности больных к инфекционным осложнениям, в особенности со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.
Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % случаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухоле-вые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.
Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две стадии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быстропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышает-ся, а нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.
На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб и болезнь диагностируется после соответствующего обследования в связи со случайным обнаружением протеинурии или значительно увеличенной СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев..
На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болез¬ни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В раз-вернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза в виде укорочения перкуторного звука, стойких влажных звонких мелкопу¬зырчатых хрипов. Как правило, отмечается болезненность при поколачи-вании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) об¬наруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушени¬ем функции пораженной
кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, по¬вышенная потливость — это неспецифические симптомы.
Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического по-иска симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, от-нюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутст-вии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.
III этап диагностического поиска является решающим для поста-новки диагноза. При исследовании периферической крови при ММ не обнаруживается ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болез-ни развивается анемия, патогенез которой, повидимому, связан с вытесне¬нием нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой за¬висимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.
Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальны, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже уме¬ренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появле¬нием молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании забо¬левания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто встречается абсолютный моноцитоз.
Мегакариоцитарный аппарат и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.
Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм/ч).
Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетли-вую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухоле¬вых клеток более 10 %).
Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнездное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеолитичес-кие очаги, моноклональная Ig-патия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитичес-ких дефектов или костных опухолей.
При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпротеинемия: общий белок достигает 10 — 12 г/л. При электрофоретическом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в облас¬ти у-глобулиновой фракции, при этом количество у-глобулинов резко сни-жено. Эта дополнительная фракция является отражением большого коли-чества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуногло-булинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобу-линов (IgA,
G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическому гемобластозу, обуслов-ленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов).
При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типиро-вание парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или А, (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).
В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выражен-ная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бене-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в оса-док, но дальнейшее нагревание ведет к его растворению.
При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых просветлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компрессионные переломы тел позвонков. Следует помнить, что не существует специфических изменений скеле¬та, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).
Гиперкальциемия встречается в 20 —40 % случаев, чаще в терминаль¬ных стадиях болезни, особенно при наличии хронической почечной недо¬статочности.
При хронической почечной недостаточности отмечаются все ее лабораторные признаки (снижение плотности мочи, падение клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).
Диагностика. Для постановки диагноза ММ необходимо иметь критерии:
Большие:
1)плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (плазмоцитов более
10 %) — морфологическое подтверждение патологического процесса;
2) моноклональную Ig-патию (сывороточный М-компонент и/или белок Бен-Джонса в моче), доказанную методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых Ig — продукт «деятельности» опухоле¬ вых клеток.
3)Увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35%
Малые:
1)плазматические клетки в костном мозгеменее 10-30%
2)наличие моноклональных иммуноглобулинов по данным электрофореза, но в меньших колличествах
3)обнаружение очагов остеолиза
4)уровень иммуноглобулинов , не привышающий для IgM- 0,5 г/л, IgA- 1 г/л,
IgG- 6 г/л
Диагноз устанавиливается при наличии одного большого и одного или двух малых критериев.
Лечение. Современная терапия ММ включает цитостатические сред-ства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболи-ческие гормоны, восстановительные методы, а также комплекс мер, устра¬няющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.
Если заболевание диагностируется рано (I, частично II стадия болез-ни), то при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показа-телях крови
ифункции почек противо-опухолевую терапию начинать не следует; показана выжидательная такти-ка с ежемесячным контролем крови, мочи и уровней секреции монокло-нального парапротеина. У части таких больных имеется «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких лет не прогрессирует
ине нуждается в те-рапии.
Однако при появлении симптомов нарастания опухолевой массы (сни¬жение гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня парапротеина в крови или моче, появлении сильных болей в костях) следует начинать лечение.
При проведении цитостатической химиотерапии следует придержи-ваться определенных принципов:
•подбор цитостатического препарата осуществляется с учетом стадии болезни (величины опухолевой массы) и критериев риска;
•оценка эффективности лечения должна проводиться по определен¬
ным критериям:
1)снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более чем на 50 %;
2)снижение экскреции белка Бене-Джонса более чем на 50 %;
3)появление рентгенологических признаков заживления костных деструкции;
4)уменьшение площади пораженных опухолью костей;
•непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение 2
лет (не менее).
Используют комбинацию цитостатического препарата — мелфалана (алкерана) с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначе-нию этих препаратов.
У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков «агрессивности» (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированную терапию с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами. Мелфалан сочетается с преднизолоном, одновременно назначают анаболические стероиды (неробол, ретаболил). Через 4 нед назначают поддерживающую терапию меньшими дозами используемых препаратов.
Еще один вариант «пролонгированной терапии» — применение винкристина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, возможно также использование циклофосфана и преднизолона.
Другая методика — «ударная прерывистая терапия» — рекомендует-ся больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадий. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (или циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.
При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимой терапии, проводят полихимиотерапию. В течение 3 — 4 нед назначают комбинацию винкристина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.
«Интенсивная терапия» включает использование высоких доз мелфа-лана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облуче-нием тела.
В лечении ММ применяют также сс-интерферон (сс-ИФН), который не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, но его назначение ра¬ционально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами; а-ИФН подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.
Лечение считается эффективным только у тех больных, которые имеют стабильные или улучшающиеся показатели красной крови, сыворо¬точного альбумина, у которых не нарастают размеры остеодеструктивных очагов. Эти критерии существенно важны, так как ориентация на уровень снижения парапротеина не всегда верна — прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной.
Эффект лечения оценивается через 3 мес от его начала. При отсутствии признаков улучшения больные относятся к прогностически весьма неблагоприятным — так называемым нереагирующим.
Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патоло-гических переломов (позвоночник, крестцово-подвздошная область, бед-ренные, берцовые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Ло-кальное облучение используется при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдав-лением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуется.
14.Полицитемия: клиника, диагностика, лечение.
Эритремия является миелопролиферативным заболеванием, хрони¬ческим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается повышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци¬тов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественни¬ца миелопоэза.
Этиология. Причины развития заболевания неизвестны.
Патогенез. В основе заболевания лежит опухолевая пролиферация всех трех ростков кроветворения — красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном коли¬честве эритроциты. Появляются очаги кроветворения в селезенке и пече¬ни. Увеличенное количество эритроцитов и тромбоцитов в периферичес¬кой крови снижает скорость кровотока, повышает вязкость и свертывае¬мость крови, что обусловливает появление ряда клинических симптомов. Классификация. Учитывают стадию течения процесса, вовлечение в патологический процесс селезенки и последующую трансформацию эрит-ремии в другие заболевания системы крови.
Стадия I — начальная: содержание гемоглобина на верхней границе нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, селе-зенка увеличена незначительно или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, очаговая гиперплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости.
Стадия II — развернутая: фаза А — без миелоидной метаплазии се-лезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трех-ростковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемопоэза; фаза Б — с миелоидной метаплазией селезенки. Большой мие-лопролиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в кост-ном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миелоидная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.