Наносят их на слизистую оболочку глаза с помощью стерильной глазной пипетки. Глазные капли прописывают в небольших количествах (5—10 мл) с расчетом их использования в течение непродолжительного времени.
В виде глазных капель применяют растворы различных лекарственных веществ. Многие из них нестойки и изменяются или разрушаются под влиянием высокой температуры, солнечного света, микрофлоры и других факторов.
Особенно часто назначают глазные капли с витаминами (кислотой аскорбиновой, тиамина бромидом, рибофлавином), солями алкалоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом и др.), антибиотиками (бензилпенициллином, левомицетином, неомицином и др.), цинка сульфатом, кислотой борной, натрия-сульфацилом. В настоящее время насчитывается около 80 лекарственных веществ, применяемых в глазной практике, и значительное количество разнообразных их сочетаний.
Требования, предъявляемые к глазным каплям. Низкое качество глазных капель и, в первую очередь, загрязнение их микроорганизмами может вызвать тяжелые последствия вплоть до потери зрения.
В связи с этим требования, предъявляемые к глазным каплям, должны быть аналогичны тем, которые предусмотрены для инъекционных растворов: стерильность, отсутствие механических примесей, стабильность, комфортность, (изотоничность, оптимальное значение рН), пролонгированность действия.
Стерильность. Глазные капли, а также концентрированные растворы, применяемые для их приготовления, должны приготовляться в асептических условиях с последующей стерилизацией.
Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию. По этому признаку лекарственные вещества можно разделить на три группы:
1. Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергаться тепловой стерилизации без добавления стабилизаторов (кислота борная, кислота никотиновая, натрия хлорид, фурацилин и др.).
2. Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергаться тепловой стерилизации после добавления стабилизаторов (суль-фацил-натрия, этилморфина гидрохлорид, физостигмина салицилат, ПАС-натрий, салюзид растворимый и др.).
3. Лекарственные вещества, растворы которых не выдерживают тепловой стерилизации (протаргол, колларгол, лидаза, химопсин, трипсин, пенициллин и др.) и приготавливаются асептически без последующей стерилизации.
В асептических условиях также готовятся растворы лекарственных веществ, режимы стерилизации которых не разработаны.
Глазные капли могут содержать консерванты, буферные растворы, пролонгаторы. Консервирование глазных капель предусматривает предупреждение развития микроорганизмов в лекарственной форме в процессе ее хранения и использования.
Механизм действия консервантов сводится к нарушению клеточной мембраны, коагуляции белка, блокированию свободных сульфгидрильных групп, химическому антагонизму. Характеристика консервантов и требования, предъявляемые к ним, приведены на с. 481—484.
В офтальмологических лекарственных формах используется ограниченный их ассортимент. Так, из неорганических консервантов чаще используется кислота борная в концентрации 1,9—2 % с рН около 5,0 (оптимальный рН офтальмологических растворов 4,5—9,0). Кроме того, кислота борная обладает буферными свойствами, предупреждает изменение рН раствора при добавлении в него лекарственного вещества, особенно из группы алкалоидов, дающих в растворах кислую среду (рН ниже 4,0).
Из органических консервантов практическое значение имеют спирт Р-фенилэтиловый — 0,3—0,5 %, спирт бензиловый — 0,9 %, сложные эфиры кислоты п-гидроксибензойной: нипагин — 0,05— 0,23 %, нипазол — 0,03—0,08 % или их смесь (нипагина — 0,18 %, нипазола — 0,02 %), левомицетин 0,15 %, соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации 1:10000.
Из кислот нашла применение сорбиновая кислота, которая не оказывает раздражающего и аллергического действия на кожу и слизистые оболочки. Наиболее эффективна при рН = 3,0—4,0; обладает очень сильным фунгицидным свойством, применяется в концентрации 0,05—0,2 %.
Из металлорганических консервантов представляет интерес эта-нолмеркурия хлорид 0,01 % и мертиолат 0,005 %.
Консерванты добавляются в лекарственную форму перед стерилизацией раствора. Вследствие малой растворимости нипагин и нипазол растворяют в горячей воде при температуре 30—90 °С и энергичном взбалтывании.
Цетилпиридиния хлорид при взбалтывании в воде дает обильную пену, поэтому растворять его необходимо в части воды и осторожно (желательно при температуре воды около 50 °С).
Стабильность. В глазных каплях должна быть обеспечена устойчивость лекарственных веществ. Тепловая стерилизация и длительное хранение глазных растворов в стеклянной таре ведут к разрушению многих лекарственных веществ (алкалоидов, анестетиков и др.) вследствие гидролиза, окисления и т. д. Поэтому при приготовлении глазных капель и особенно при их стерилизации большое внимание должно быть уделено химической устойчивости стекла, так как щелочное стекло (наличие силиката натрия) придает воде щелочную реакцию, при стерилизации рН может достигать 10,0. Скорость разрушения препаратов
зависит не только от температуры стерилизации, но и в значительной степени от рН среды.
Для сохранения стабильности большинство растворов требуют низкого значения рН (около 5,0). Исходя из этого, возникает необходимость приготовления глазных капель на буферных растворителях. При использовании буферных растворов достигается повышение химической стабильности, терапевтической активности, а также уменьшение раздражающего действия глазных растворов. Рекомендуется в качестве растворителей для приготовлении глазных капель применять стерильные изотонические растворы, обладающие консервирующими и буферными свойствами. Но эти растворы можно применять только по указанию врача.
Выбор буферного растворителя зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. По этому признаку их можно разделить на две группы: к первой группе относятся препараты, в растворах которых должно поддерживаться рН около 5,0. В этом случае рекомендуется использовать изотонический раствор кислоты борной (концентрация 1,9%), рН которого ниже 5,0. Раствор при этом обладает малой кислотностью, хорошо нейтрализует щелочь, которая извлекается из стекла. В то же время кислота борная нейтрализуется и поэтому не вызывает чувства боли. Такой буферный растворитель рекомендуется при приготовлении растворов: пилокарпина гидрохлорида, дикаина, совкаина, мезатона и солей цинка. Глазные капли, приготовленные на 1,9 %-ном растворе кислоты борной, могут автоклавироваться при 100оС в течение 15 минут.
Ко второй группе относятся лекарственные вещества, в растворах которых должно поддерживаться рН около 6,8. В этом случае рекомендуется фосфатный буфер с рН = 6,8, изотонированный хлоридом натрия. Состав буфера:
Раствора однозамещенного фосфата натрия 0,8 % — 30 мл
Раствора двузамещенного фосфата натрия 0,94 % — 70 мл
Натрия хлорида — 0,43 г
На таком фосфатном буфере можно готовить растворы солей атропина, пилокарпина и скополамина. Для этих же препаратов применяют и боратный буфер следующего состава:
Кислоты борной — 1,84 г
Натрия тетрабората — 0,14 г
Воды очищенной (рН = 6,8) — 100 мл
Однако его можно использовать только при приготовлении глазных капель extempore, так как стабильность медикаментов в нем сохраняется в течение 5—10 суток.
Существует также боратно-ацетатный (1,9 %-ный раствор кислоты борной и 1,5 % раствор натрия ацетата) и боратно-пропионатный (1,9 %-ный раствор кислоты борной и 2 % раствор натрия пропиона-та) буферные растворы. Приготовление глазных капель с использованием буферных растворителей проводится путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого обеспечивал бы стабильность лекарственного препарата.
Стабилизация легкоокисляющихся солей физостигмина салици-лата и адреналина гидрохлорида в глазных каплях осуществляется добавлением антиоксидантов (натрия сульфита, натрия метабисуль-фита и др.). Для повышения стабильности 10, 20 и 30 %-ных растворов сульфацила натрия рекомендуется добавлять соответственно 1,0; 3,0; 5,0 г натрия метабисульфита и 5, 17 и 18 мл 0,1М раствора натрия гидроксида на 1 л раствора соответственно.
Раствор стерилизуют при 100 °С 30 минут. Упаковывают во флаконы под обкатку. В герметической упаковке раствор сохраняет стабильность в течение 18 месяцев.
Растворы сульфацил-натрия 10, 20 и 30 %, предназначенные для инстилляции взрослым, а также новорожденным детям для профилактики гонобленореи, могут быть приготовлены по следующей прописи:
Сульфацила-натрия 100,0; 200,0; 300,0 г
Натрия тиосульфата 1,5 г
Раствора кислоты хлористоводородной 1М 3,5 мл
Воды очищенной до 1 л
Флаконы укупоривают под обкатку, стерилизуют при 120°С 8 минут. Значение рН раствора 7,5—8,5. Препарат стабилен в течение 1 месяца.
При приготовлении глазных капель в стерильной полимерной упаковке (тюбиках-капельницах) в качестве стабилизатора добавляют 0,15 г натрия тиосульфата и 3,5 мл 1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.
Раствор кислоты аскорбиновой 2%-ный стабилизируют добавлением натрия метабисульфита (0,1 %) или натрия сульфита безводного (0,2 %). В случае приготовления внутриаптечных заготовок вода насыщается углекислым газом. Очень часто рН растворов кислоты аскорбиновой имеет низкое значение рН (2,9—3,2), что вызывает у больного неприятные ощущения. Для их устранения излишняя кислотность нейтрализуется добавлением натрия гидрокарбоната до рН раствора 6,6—7,1.
Глазные капли — 0,02%-ный раствор рибофлавина в комбинации с 2 % калия йодида и 2 % глюкозы стабилизируют трилоном Б в концентрации 0,03 %. Срок годности этих капель — 3 года.
При добавлении комплексного стабилизатора — смеси 0,1 % натрия метабисульфита и 0,03 % трилона Б — срок годности глазных капель, содержащих 0,02 % рибофлавина, 0,2 % кислоты аскорбиновой и 2 % глюкозы, увеличивается до 3 месяцев при хранении в условиях комнатной температуры и до 6 месяцев при температуре 4 °С.
Для стабилизации глазных капель могут быть использованы и другие методы, а именно: добавление высокополимеров, комплексо-нов, приготовление растворов в атмосфере инертных газов и т. д. Эти способы могут рассматриваться как потенциальные возможности значительного увеличения сроков годности глазных капель. Нестойкие глазные капли выпускаются в виде навесок сухого (лиофи-лизированного) вещества во флаконах и растворяются в стерильном растворителе непосредственно перед применением. Это относится к интермедину, ацетилхолину и другим препаратам.
Пролонгирование терапевтического действия глазных капель. Недостатком многих препаратов, применяемых в виде водных растворов, является короткий период их терапевтического действия.
Например, гипотензивное действие водного раствора пилокарпина гидрохлорида у больного глаукомой сохраняется только в течение 2 часов, что влечет за собой 6-кратную инстилляцию глазных капель в сутки.
В данном случае наблюдаются колебания внутриглазного давления. Частые инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекционного процесса.
Это вызвало необходимость поиска веществ, способствующих пролонгированию (удлинению) терапевтического действия глазных капель. Рекомендуемая вязкость глазных капель 15—30 сантипуаз при температуре, соответствующей температуре тела.
С целью продления действия глазных капель делались попытки заменить воду другими растворителями, обладающими вязкостью, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка. В качестве таких компонентов ранее использовали масла (рафинированное подсолнечное, персиковое или абрикосовое), трагакант и другие вещества. Но по различным причинам они широкого распространения не получили. Высокий показатель преломления, химическая неустойчивость ограничили их применение.
Более эффективные пролонгаторы для глазных капель — синтетические гидрофильные высокомолекулярные соединения. Для пролонгирования действия лекарственных веществ, применяемых в глазных каплях, в состав растворителя могут быть включены производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза (0,5—2 %), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (0,5—2 %), поливинол (1,5 %), микробный полисахарид аубазидан (0,1—0,3 %), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, в ряде случаев ускоряют эпителизацию эрозированной роговицы, а также совместимы со многими лекарственными веществами и консервантами.
Несмотря на то, что указанные пролонгирующие компоненты включены в ГФУ, они могут добавляться к глазным каплям только по указанию врача.
Удлинение действия глазных капель при использовании ВМС объясняется увеличением вязкости раствора и его контакта со слизистой оболочкой глаза. Так, метилцеллюлоза в концентрации (0,2— 2%) обладает высокой вязкостью и коэффициентом преломления, равным 1,336 (коэффициент преломления воды = 1,333), что обеспечивает нормальное зрение. Она используется для приготовления глазных капель с пилокарпина гидрохлоридом, гоматропина гидробромидом, этилморфина гидрохлоридом, цинка сульфатом и др.