Таким образом, характеристика химических несовместимостей по типу химических реакций: окисления-восстановления, обмена, нейтрализации, гидролиза и вытеснения, полностью рассмотрена выше (с. 596—610). Однако несколько подробнее необходимо остановиться на первой группе типа химических реакций.
Окислительно-восстановительные процессы в лекарственных формахпроисходят в том случае, если в их состав входят вещества с выраженными окислительными (серебра нитрат, калия перманганат, перекись водорода, йод, натрия нитрит) и восстановительными (танин, растительные порошки и экстракты, органические кислоты и др.) свойствами. Иногда эти процессы происходят настолько активно, что могут причинить ожоги, травмы и другие повреждения. Наиболее часто окислительно-восстановительные процессы наблюдаются в жидких лекарственных формах, реже — в мазях, порошках, суппозиториях и пилюлях.
Калия перманганатне совместим: в жидких лекарственных формах с восстановителями — взаимное разложение; с органическими веществами — окисление, его окисляющее действие основано на переходе марганца из семивалентного состояния в двухвалентное (окислительный потенциал +1,52 В). Калия перман-ганат не совместим с бромидами, йодидами, хлоридами — выделение свободных галогенов: водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде); с солями трехвалентного железа и др. При растирании или даже смешивании калия перманганата с серой, глицерином, спиртом этиловым, танином, скипидаром, сахаром, активированным углем может произойти взрыв.
В настоящее время сложные лекарственные препараты с калия перманганатом встречаются редко.
Серебра нитрат не совместим с хлоридами, сульфатами, бромидами, йодидами, арсенатами, боратами, карбонатами — выпадает осадок; с кодеином (в щелочной среде, создаваемой последним) выделяется осадок серебра оксида; с адреналином — окисление последнего с образованием окрашенных в розовый, постепенно переходящий в бурый цвет продуктов; с танином и растительными экстрактами — восстановление до металлического серебра; с антибиотиками — инактивация последних с выделением осадка бензил-пенициллиновой кислоты; с цинка сульфатом (в глазных каплях) и натрия тиосульфатом — осадок серебра сульфата.
Перекись водорода (окислительный потенциал + 1,66 В), подобно калию перманганату, не совместим со многими органическими веществами — танином (выделение кислорода), спиртом этиловым (медленное окисление в уксусный альдегид и кислоту); веществами щелочного характера (карбонатами, боратами и др.).
Йод (окислительный потенциал +0,58 В) не совместим с натрия тиосульфатом — образуется натрия тетратионат; с сульфидами — выделение серы; с аммиаком — нерастворимый и взрывоопасный йодистый азот; с эфиром и скипидаром возможна вспышка; с раствором формальдегида — окисление до муравьиной кислоты; с солями ртути, серебра и свинца — образует труднорастворимые осадки йодидов; с солями алкалоидов и других азотосодержащих оснований — малорастворимые соединения; с гексаметилентетрамином — труднорастворимый осадок; с аскорбиновой кислотой и ихтиолом — окисление; с пенициллином — инактивация антибиотика; в линиментах с новокаином образуется вязкое вещество бурого цвета, прилипающее к стенкам и дну флакона.
Пары йода могут действовать на многие лекарственные вещества, приводящие к их порче.
Натрия нитрит не совместим с кислотами и кислореагиру-ющими веществами, в том числе с солями некоторых алкалоидов, аммония хлоридом и др. (разложение с выделением оксидов азота), йод идами (выделение йода).
Легко подвергаются окислению фенолы (фенол, резорцин), вещества, имеющие фенольные группы (адреналина гидрохлорид, натрия салицилат, физостигмина салицилат, танин, морфина гидрохлорид, апоморфин и др.), поэтому их нельзя совмещать с окислителями.
Легко окисляются растворы адреналина гидрохлорида, особенно в щелочной среде. Он не совместим с солями тяжелых металлов — происходит окисление адреналина, жидкость приобретает вначале красноватую, а затем бурую окраску; с протарголом и колларголом — окисление адреналина и коагуляция коллоидных растворов; инактивирует антибиотики.
Также легко окисляется кислота аскорбиновая. Она относится к сильным органическим кислотам (рН 1 %-ного раствора равен 1,6), является сильным восстановителем. При окислении образуется де-гидроаскорбиновая кислота — нейтральное вещество лактонного характера, обладающее аналогичными аскорбиновой кислоте витаминными свойствами. Более сильные кислоты превращают аскорбиновую кислоту в неактивную форму — 2,3 дикетогулоновую кислоту.
Аскорбиновая кислота не совместима с серебра нитратом — окисление кислоты и восстановление серебра до металлического; с циа-нокоболамином и фолиевой кислотой — восстановление; с гекса-метилентетрамином — разложение на формальдегид и аммиак; с карбонатами — разложение с выделением угольной кислоты; с бен-зоатами и салицилатами — осаждение труднорастворимых бензойной и салициловой кислот и другими веществами (табл. 49).
Кислота аскорбиновая дает отсыревающие смеси в порошках с бутадиеном, дибазолом, димедролом, ацетилсалициловой и никотиновой кислотами, натрия гидрокарбонатом, натрия салицилатом, панкреатином, пахикарпином, рутином, фенолом, эуфиллином, спаз-молитином, кофеин-бензоатом натрия, железа лактатом, кальция глицерофосфатом.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Фармакологические несовместимости — это такое сочетание лекарственных веществ, которое в одних случаях приводит к снижению или полной потере лечебного эффекта, в других — к усилению его до токсического или проявлению нежелательного побочного действия. Фармакологическое действие проявляется в виде синергизма и антагонизма.
Синергизм — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких лекарственных средств, обеспечивающих более выраженный, чем каждое в отдельности, лечебный эффект. Синергизм проявляется в двух формах — суммирования (когда общий эффект равен сумме эффектов) и потенцирования (когда общий эффект превышает сумму эффектов).
В сложных лекарственных препаратах, содержащих несколько лекарственных средств, врач предусматривает их действие в одном направлении (синергическое действие), а иногда наоборот, лекарственные средства назначаются с явно выраженным противоположным действием (антагонистическое действие).
Однако при комбинации лекарственных средств не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта в результате фармакологической несовместимости лекарственных веществ.
Фармакологические несовместимости разнообразны: фармакоди-намические, фармакокинетические, метаболические.
Существенное значение имеют дозы, время и пути введения препарата. Определенную роль играет физическое и химическое взаимодействие лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие лекарственных веществ может проявляться на этапах всасывания, распределения и выделения их из организма.
Чаще приходится сталкиваться с явлениями антагонизма — противоположного действия на организм.
Пример терапевтической рациональной комбинации лекарственных веществ, действующих антагонистически на организм, — микстура Павлова. В пропись ее входят кофеин-бензоат натрия, действующий возбуждающе на кору головного мозга, и натрия бромид — угнетающе на центральную нервную систему. И.П. Павлов указывал, что многие случаи заболевания центральной нервной системы — это результат нарушения правильного соотношения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Поэтому, меняя дозировку бромидов и кофеина в зависимости от типа высшей нервной деятельности, можно поставить нарушенные процессы в правильное соотношение. Так, содержание бромидов в микстуре может быть в пределах от 0,01 до 1,0 г, а кофеин-бензоата натрия — от 0,001 до 0,3—0,5 г.
В качестве антагонизма можно указать и на следующее сочетание: атропин и гиосциамин парализуют блуждающий нерв, в то время как морфин его возбуждает. Одновременно эти средства синергитические: как успокаивающие нервную систему уменьшают возбуждение коры головного мозга.
Для местной анестезии обычно используется новокаин с адреналином, причем новокаин, кроме анестезирующего действия, проявляет также сосудорасширяющий эффект. Чтобы устранить это действие, добавляют раствор адреналина с выраженным сосудосуживающим действием. Такое сочетание пролонгирует анестезирующее действие новокаина.
Кроме того, антагонистами являются: лобелии и морфин — лобелии возбуждает дыхательные центры, а морфин их угнетает; стрихнин и хлоралгидрат — стрихнин возбуждает двигательный отдел нервной системы, а хлоралгидрат — угнетает и парализует его; ионы К+ и Са++, использованные в виде растворимых солей, — ионы К+ тормозят деятельность сердца, замедляют выделение глюкозы почками, возбуждают гладкую мускулатуру, а ионы Са++ наоборот, усиливают сердечную деятельность, увеличивают выделение глюкозы и расслабляют гладкие мышечные волокна и т. д.
Таким образом, из приведенных примеров очевидно, что иногда несовместимые сочетания, которые кажутся такими на первый взгляд, целиком логичные и имеют существенно важное значение в медицинской практике. Итак, антагонизм и синергизм необходимо рассматривать как две стороны одного вопроса. Такие примеры можно отнести к кажущимся несовместимостям.
Различают несколько видов антагонизма: прямой, косвенный, односторонний, двухсторонний, конкурентный, частичный.
Прямой односторонний и двухсторонний антагонизм отражает результат противоположных влияний различных веществ на одни и те же рецепторы. Конкурентный антагонизм демонстрирует различную степень сродства различных веществ с одними и теми же рецепторами.
Прямой, или истинный, антагонизм можно назвать односис-темным, так как при этом противоположное действие лекарственных веществ реализуется в пределах одной и той же системы. Примером может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами — грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепто-ры, атропин действует противоположно, блокируя их.
Разновидность прямого антагонизма —
конкурентный антагонизм, проявляющийся в том случае, если в организме одновременно находятся два соединения, близкие по химической природе и пространственной структуре, вследствие чего оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В такой конкурентной борьбе побеждает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство к рецепторам, либо находится в организме в большей концентрации. Примером могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином — веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Они являются структурными антагонистами, однако, налорфин имеет большее сродство к опиатным рецепторам и связывается с ними, тем самым ослабляя токсическое действие морфина на дыхательный центр.
Довольно часто на практике встречается такая несовместимость: с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний врач назначает антибиотики для инъекций и сульфаниламидные препараты. Для растворения антибиотиков применяется раствор новокаина (производное парааминобензойной кислоты), в результате чего уменьшается бактериостатическое действие сульфаниламидов, поскольку его механизм связан с конкурентным антагонизмом — парааминобензойной кислотой. Она включается в структуру фолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы.
При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Примером может служить сочетание кураре со стрихнином для купирования судорог при остром отравлении стрихнином. Судорожная реакция, вызванная возбуждением одной системы (внутрирецепторные связи спинного мозга), снимается за счет угнетения другой системы (непосредственная передача импульса с нерва на мышцу).
Нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с про-медолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина сульфата; аминазин не следует назначать больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими гли-козидосодержащие препараты, так как аминазин снижает силу действия сердечных гликозидов, снижается артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. При сочетании со снотворными снижается диурез, поскольку изменяется обратное всасывание жидкости канальцевым аппаратом почек.
Вследствие фармакологического антагонизма не совместимы папаверина гидрохлорид с прозерином и т. д.