Новейшие достижения физики, химии, биологии позволили разработать ряд более совершенных методов контроля лекарственных форм. Появилось большое количество новых антибиотиков, синтетических и высокоэффективных лекарственных средств растительного происхождения. Разработаны более совершенные методы производства лекарственных форм как в аптечных, так и заводских условиях. Все это нашло отражение в ГФ X.
Все перечисленные фармакопеи издавались в виде одного тома, включавшего частные и общие фармакопейные статьи на лекарственные вещества и лекарственные формы, а также на лекарственное растительное сырье и общие статьи с изложением физических, физико-химических и биологических методов анализа лекарственных средств. Содержали сведения о реактивах и индикаторах. В приложениях был приведен ряд справочных таблиц.
После выпуска ГФ X была изменена система разработки и утверждения фармакопейных статей на лекарственные средства. В связи с этим возникла необходимость выпуска Государственной фармакопеи XI издания (ГФ XI) на новой основе.
В отличие от предыдущих изданий ГФ XI предусматривалось издавать в нескольких частях, состоящих из отдельных томов, имеющих последовательный порядковый номер. Однако, в сложившихся исторических условиях (распад СССР) было опубликовано только два тома.
В выпуск 1 ГФ XI «Общие методы анализа» (издан в 1987 г.) впервые были введены 9 статей на современные методы анализа, такие, как «Газовая хроматография», «Методы фазовой растворимости», «Электрофорез», «Люминесцентная хроматография» и др.
Из представленных физико-химических методов анализа для технологии наибольшее значение имеет статья «Растворимость», которая несколько отличается от типовой ГФ X: труднорастворимые вещества определяются как умеренно растворимые, уточнена методика растворимости.
В раздел «Методы анализа лекарственного растительного сырья» включены 7 общих статей, определяющих основные диагностические признаки для морфологических групп сырья. Впервые включен раздел «Отбор проб фасованной продукции».
Выпуск 2 ГФ XI (издан в 1989 г.) включает «Общие методы анализа, биологические методы контроля», «Методы контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов» и «Лекарственное растительное сырье».
В первый раздел включены в основном общие статьи на лекарственные формы, из которых впервые представлены «Суспензии», «Аэрозоли», «Испытание на микробиологическую чистоту». Остальные статьи дополнены и переработаны с учетом современных достижений. Например, в статью «Стерилизация» впервые введены методы стерилизации фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационный; в статью «Инъекции» введено определение инфузий, испытание на токсичность и пирогенность; в статью «Мази» введен микроскопический метод определения дисперсности твердой фазы в суспензионных мазях; в статью «Суппозитории» введен показатель «растворение» для суппозиториев, приготовленных на гидрофильных основах.
Особый интерес и большое значение для технологии имеют общие статьи на лекарственные формы, способы их приготовления, требования к ним и показатели оценки качества. В них также приведены вспомогательные вещества, которые может использовать фармацевт в случае отсутствия указаний их в рецепте (растворители, основы для мазей и суппозиториев и т. п., стабилизаторы для инъекционных растворов, эмульгаторы для эмульсий и т. д.) нередко с указанием их количества. Даны рекомендации по введению лекарственных веществ в лекарственную форму, степень дисперсности, последовательность технологических операций и т. д. Особое внимание обращено на требования, предъявляемые к лекарственной форме: точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п., что очень важно для технологического процесса и оценки качества лекарственных форм.
В некоторых случаях, когда не удается нормировать качество лекарственной формы, в фармакопее стандартизирован процесс ее приготовления. Например, в статье «Настои и отвары», качество которых в условиях аптеки трудно оценить, приведены конкретные указания по их технологии: установлены условия экстрагирования лекарственного сырья, стандартность и дисперсность его и т. д.
В разделе «Биологические методы контроля и качества лекарственных средств» среди других статей особое значение имеют испытание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту.
В последнем разделе второго выпуска ГФ XI представлено 84 статьи на лекарственное растительное сырье.
В 2001 г. издана Государственная фармакопея Украины (ГФУ). Согласно Постановлению № 244 Кабинета Министров от 19.03.97 г. Украина взяла курс на вхождение в Европейское содружество. В связи с этим ГФУ гармонизована с Европейской фармакопеей и вместе с тем отражает уровень развития отечественной фармацевтической промышленности, ее традиции и национальные особенности.
Общие и частные статьи ГФУ состоят из двух частей: «европейской» (которая является дословным переводом соответствующей статьи Европейской фармакопеи) и национальной, которая не противоречит «европейской» и дополняет ее национальными особенностями.
В сравнении с ГФ XI содержание ГФУ более систематизировано и делится на такие разделы: «Общие замечания», «Методы анализа», «Материалы для контейнеров и контейнеры» (данный раздел находится в стадии разработки), «Реактивы», «Общие тексты», «Субстанции и лекарственные формы» (общие статьи), «Монографии» (на субстанции). В методы анализа включены фармако-технологические испытания, которые в ГФ XI обычно включались в общие статьи на лекарственные формы. Следует отметить включение в раздел «Методы анализа» новой общей статьи «Валидация аналитических методик и испытаний». Характерной особенностью ГФУ является также появление нового раздела «Общие тексты», куда включены общие статьи, имеющие в значительной степени информационный характер.
В подготовке проекта ГФУ принимали участие специалисты всех известных фармацевтических центров Украины (Фармакопейный комитет, ГНЦЛС, НФАУ и др.). ГФУ является первой фармакопеей Украины.
В настоящее время почти во всех странах мира имеются государственные фармакопеи. Они издаются правительственными органами и отражают достижения фармацевтической науки данной страны. Так, изданы фармакопеи Германии, Скандинавских стран и др. Ведущими являются фармакопеи Великобритании (1980), США (1985), Японии (1982).
В 1951 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) Организации Объединенных Наций был выпущен том I Международной фармакопеи (на английском языке), затем последовал том II и дополнение — 1959 г. Они были опубликованы на английском, французском и испанском языках. В 1967 г. вышло в свет второе издание Международной фармакопеи, которая представляет собой сборник спецификаций, не имеющих законодательного характера. Они предлагаются как справочные материалы с тем, чтобы на такой же основе в любой стране могли быть разработаны национальные спецификации. Статьи приложения второго издания были подготовлены путем сотрудничества с членами экс-пертно-консультационного совета ВОЗ по Международной фармакопее, а также с большим числом специалистов из различных стран.
В 1969 г. второе издание Международной фармакопеи впервые было издано на русском языке. В 1979 г. был опубликован том I Международной фармакопеи третьего издания (МФ III), а в 1981 г. — том II, который в 1983 г. был выпущен на русском языке. Основная цель МФ сводится к тому, чтобы фармакопейные лекарственные средства и приготавливаемые из них лекарственные формы были одинакового качества во всех странах, принявших Международную фармакопею к руководству.
Мануалы (от лат. manualis— ручной, то есть пособие) представляют собой сборники прописей лекарственных форм, не включен-
ных в действующую фармакопею. Довольно часто в них приводится краткая технология описываемых лекарственных препаратов.
Мануалы имеют характер официальных, полуофициальных и неофициальных изданий, поскольку они могут издаваться и общественными (профессиональными) организациями, и отдельными учеными.
Первый советский «Фармацевтический мануал» был издан в 1949 г. В нем содержатся самые распространенные сложные лекарственные средства, известные под определенными условными названиями, часто связанные с фамилиями врачей, которые впервые предложили эти прописи. Например, к ним относятся прописи микстуры Бехтерева, капли Зеленина и многие другие. Всего 405 прописей, которые выражены в рациональных лекарственных формах и в своем составе содержат доступные ингредиенты, преимущественно отечественного происхождения.
Вторую часть мануала составляет список из 70 прописей, компоненты которых между собой были несовместимы в физическом или химическом отношении, а также прописи, в приготовлении которых имелись некоторые особенности («затруднительные» рецепты).
Аналогичные мануалы имеются в других странах, в частности «Pharmaceutical Formulas», изданный в 1944 г. в Англии, в одном его томе более 10 000 прописей.
К числу современных неофициальных изданий относится изданный в 1999 г. под редакцией академика А. И. Тихонова «Справочник экстемпоральной рецептуры. Аллопатия и гомеопатия». В нем впервые обобщены и систематизированы свыше 2000 прописей экстемпоральной рецептуры лекарственных средств в соответствии с заболеваниями. Справочник включает также прописи гомеопатических препаратов. В 2000 г. вышло второе издание этого справочника «Экстемпоральная рецептура (технология, применение)». Выпуск 1 «Жидкие лекарственные формы» включает 123 прописи с описанием их технологии. Прописи систематизированы по лекарственным формам и дисперсологической классификации.
Среди зарубежных изданий можно отметить Formulaire de Magistrate du Syndicat (FMS, 1992 г.) — сборник рецептов лекарственных средств, составленный комиссией французских фармацевтов, которая обеспечивает его издание и распространение. Интересна структура данного сборника: прописи лекарств классифицированы на разделы по лекарственным формам, а в каждом разделе прописи лекарственных форм классифицированы по заболеваниям. Сборник включает памятку врачам о правилах выписывания рецептов с обязательным указанием названия сборника.
«Formules Magistrates» (APIC, 1994 г.) — издан ассоциацией независимых фармацевтов из Шарлеруа-Виль. Сборник содержит прописи наиболее распространенных лекарств, приготовляемых по рецепту, с указанием их стоимости. Авторы обращают внимание врачей, прописывающих лекарства, на дозы, которые могут быть изменены в каждом конкретном случае. Справочник включает сведения о новых правилах отпуска лекарственных средств.
Издание официальных и неофициальных сборников магистральных (экстемпоральных) прописей дает очень много как фармацевту, так и врачам. В таких источниках можно найти немало удачных комбинаций лекарственных средств, наиболее рациональные технологии лекарственных форм, и самое главное — они дают возможность врачам сохранить индивидуальный подход к лечению больного.
НОРМИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ . ПРЕПАРАТОВ
Для обеспечивания качества лекарств на предприятии-производителе должна функционировать
система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику и контроль качества.
Надлежащая производственная практика (good manufacturing practice — GMP) — это свод требований, правил и норм, регламентирующих процесс производства и контроля качества лекарственных средств.
В стандартах аккредитации аптек (приказ № 2 от 12.01.98 г. МЗ Украины) предусмотрен раздел «Надлежащая аптечная практика» (НАП).
Надлежащая аптечная практика (good pharmacy practice) — гарант качества лекарственного обеспечения. Одним из составляющих элементов НАП является соблюдение условий и технологического процесса производства экстемпоральных препаратов.
Приготовление и контроль качества лекарств находятся в зависимости друг от друга. Потому основные требования к ним рассматриваются в одном разделе.
Нормирование условий приготовления лекарственных препаратов включает:
> соблюдение комплекса санитарно-гигиенических мероприятий (микроклимат, освещенность, контаминация воздушной среды, оборудование и т. д.), что подробно изучается в курсе гигиены;
> соблюдение санитарного режима, а при приготовлении ряда лекарственных форм — условий асептики;
> соблюдение правил работы с ядовитыми, наркотическими и приравненными к ним веществами;
> соблюдение техники безопасности.
Правила, нормирующие условия приготовления лекарственных препаратов в аптеках, устанавливаются соответствующими государственными органами (приказы МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г., № 44 от 16.03.93 г.).
В процессе производства источниками загрязнения лекарственных средств могут быть примеси, попадающие из аппаратуры при синтезе, за счет несовершенных методов очистки (примеси тяжелых металлов, свинца и, что очень опасно, мышьяка). В исходном растительном сырье также присутствуют примеси минерального и органического происхождения, которые в той или иной степени отражаются на чистоте вытяжки. Соответствующие примеси в количествах выше допустимых норм могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов.
Источниками микробной загрязненности (микробиологической контаминации) нестерильных лекарственных препаратов могут быть: лекарственные и вспомогательные вещества, упаковочные и укупорочные материалы, а также не исключена возможность инфицирования лекарственных препаратов в процессе приготовления от работающего персонала, с оборудования и др.