замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематической ошибки при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Streptococcus pneumoniae – неподвижный грамположительный, каталазо- и оксидазоотрицательный ланцетовидный диплококк. Основой клеточной стенки пневмококка является пептидогликан со встроенными углеводами, тейхоевыми кислотами, липопротеинами и поверхностными белками. Полисахаридная капсула пневмококка - главный фактор патогенности и вирулентности возбудителя, способна ограничивать аутолиз и снижать активность антибиотиков. В то же время , выработка протективных специфических антител в ходе развития инфекционного процесса, а также в результате вакцинации, происходит именно в отношении антигенов полисахаридной оболочки пневмококка.
На основании разнообразия состава полисахаридной капсулы в настоящее время выделено 96 серотипов S. pneumoniae. Серотип определяет степень вирулентности пневмококка, уровень устойчивости к антибиотикам, форму и тяжесть заболевания. Распространение серотипов варьирует в зависимости от возраста, практики применения антибактериальной терапии, клинических проявлений, географического местоположения и сезона. Результаты исследований, проведенных в разных странах, свидетельствуют, что более 80% наиболее тяжелых инвазивных случаев болезни обусловлены 20 серотипами пневмококка, а 13 - вызывают 70-75% заболеваний. Повышенной устойчивостью к основным антибактериальным препаратам обладают пневмококки 23, 19 и 6 серогрупп.
S.pneumoniae является представителем условно-патогенной флоры человека. Единственно эпидемически значимым резервуаром возбудителя является человек, больной той или иной формой пневмококковой инфекции или бактерионоситель.
Первым этапом в патогенезе пневмококковой инфекции является адгезия и колонизация возбудителя на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Далее, при благоприятных условиях (вирусная инфекция, особенно грипп, переохлаждение, стресс и т.д.), происходит распространение S. pneumoniae с развитием местной формы инфекции (отит, синусит, бронхит, пневмония) или генерализованной формы (пневмония с бактериемей, менингит, сепсис) при проникновении микроорганизма в кровеносное русло.
По данным ВОЗ, пневмококковая инфекция (ПИ) признается самой опасной из всех предупреждаемых вакцинопрофилактикой болезней и до внедрения универсальной вакцинации ежегодно приводила к смерти 1,6 млн. человек, из которых от 0,7 до 1 млн . - дети, что составляет 40% смертности детей первых 5 лет жизни.
Наиболее полно данные по заболеваемости ПИ представлены в странах Северной Америки и Европы. Некоторые различия уровня заболеваемости в разных странах можно объяснить разницей в диагностике заболевания и разными системами эпидемиологического надзора. Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности отмечаются в развивающихся странах.
6
Выделяют инвазивные и неинвазивные формы пневмококковых заболеваний.
Инвазивная пневмококковая инфекция (ИПИ) диагностируется на основании выделения пневмококка или его ДНК из исходно стерильных органов и тканей и представляет собой целый ряд тяжелых и угрожающих жизни заболеваний: бактериемию без видимого очага инфекции, менингит, пневмонию, сепсис, перикардит, артрит. Неинвазивные формы инфекции - это бронхит, внебольничная пневмония, отит, синусит, конъюнктивит.
Распространенность инвазивных форм пневмококковой инфекции составляет от 10 до 100 случаев на 100 тыс. населения. Вариабельность показателя находится в зависимости от возрастного критерия, определяется социально-экономическими и генетическими особенностями, а также серьезными различиями статистического учета в разных странах. Важно помнить, что диагноз ИПИ основан на высеве пневмококка или обнаружении его ДНК в исходно стерильных жидкостях: крови, ликворе, плевральной, перитонеальной, перикардиальной, суставной – для точной оценки распространенности необходима практика стандартного посева вышеуказанных жидкостей на специфические питательные среды до назначения антибактериальной терапии, либо проведение ПЦР в реальном времени непосредственно из биожидкостей. Если такая практика отсутствует, то бремя ИПИ недооценивается и, в таком случае, следует опираться на данные сходных популяций, либо экспертные оценки уровня заболеваемости.
Прогноз при инвазивной форме обусловливают многие факторы: индивидуальный иммунитет, своевременность антибиотикотерапии и др. Значительную роль в развитии эпидемического процесса играют социальные факторы (скученность, детский коллектив, низкий достаток семьи и т.д.). Показатель летальности при ИПИ может быть высоким, колеблясь от 20% при септицемии до 50% при менингите в развивающихся странах. Показатели смертности наиболее высоки среди детей раннего возраста и лиц старше 65 лет.
Пневмококк играет первостепенную роль в качестве возбудителя пневмонии. Пневмококковая инфекция является ведущей причиной развития тяжелых пневмоний у детей в возрасте до двух лет и самой частой причиной бактериальных пневмоний в целом. По данным зарубежных авторов, этот возбудитель ответственен за 25-35% всех внебольничных и 3-5% госпитальных пневмоний. В России из 500 тыс. случаев пневмоний в год пневмококковую этиологию имеют 76% - у взрослых и до 90% - у детей в возрасте до 5 лет. Частота пневмококковых пневмоний среди детей до 15 лет составляет 490 случаев на 100 тыс., в возрасте до 4 лет – 1060 случаев на 100 тыс. Пневмония, вызванная S. pneumoniae, чаще других осложняется эмпиемой легких, что приводит к летальному исходу (до 2/3 случаев для эмпиемы). При обследовании детей в возрасте до 5 лет, госпитализированных в московские стационары по поводу острой бактериальной инфекции (сепсис, бактериемия, менингит, пневмония, острый отит, синусит), в посевах назофарингеальных образцов в 47% случаев был выявлен S.pneumoniae, что подтверждает его лидирующую роль в структуре инфекционных заболеваний.
Пневмококковая бактериемия в большинстве случаев (до 80%) протекает в виде лихорадки без очага инфекции. Частота встречаемости бактериемии, обусловленной именно S. pneumoniae, составляет 8-22% у детей раннего возраста.
Жизнеугрожающей формой пневмококковой инфекции является пневмококковый сепсис с развитием тяжелого шокового повреждения органов. Частота данной
7
нозологической формы у детей до 5 лет в среднем составляет 9 000 случаев в год; уровень смертности достигает 20-50%.
Заболеваемость пневмококковым менингитом в Европе среди детей в возрасте до 2 лет колеблется от 5 до 10 случаев на 100 тыс. детей (по некоторым данным 3,8 - 15 случаев на 100 тыс. детского населения). Заболеваемость менингитом пневмококковой этиологии в РФ в среднем составляет 8 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 5 лет. Несмотря на то, что по этиологической значимости менингитов Streptococcus pneumoniae
занимает третью позицию после Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae типа b,
прогноз при пневмококковом менингите гораздо серьезней. Уровень летальности у детей превышает 15%, что примерно в 5 -7 раз выше, чем при менингококковом менингите, и в 2-4 раза выше, чем при менингите, вызванном гемофильной палочкой типа b. Осложнения в виде задержки умственного развития, эпилепсии и глухоты встречается достоверно чаще, чем после бактериальных менингитах иной этиологии.
Одно из наиболее распространенных заболеваний ЛОР-органов у детей раннего возраста – острый средний отит, зачастую также вызвано пневмококком; доля пневмококковых средних отитов, согласно мировой статистике, составляет от 28 до 55% всех зарегистрированных случаев. В частности, в рамках исследования роли пневмококковой инфекции в структуре бактериальных инфекций у детей, госпитализированных в стационарные отделения лечебных учреждений г.Москвы, проведенного в 2011-2012 гг., включившего 864 пациента младше 5 лет, было показано, что в структуре возбудителей острого среднего отита на основании культурального исследования жидкости среднего уха, пневмококк занимал лидирующую позицию и составил 53% от всех выделенных патогенов. В ходе крупнейшего российского исследования PAPIRUS (Prospective Assessment of Pneumococcal Infection in Russia),
проведенного в 2012-2013 гг. в крупных стационарах Барнаула, Екатеринбурга и Мурманска, осуществлялась регистрация всех случаев заболеваний внебольничной пневмонией и острым средним отитом у детей до 60 -месячного возраста. В стационарах Барнаула, Екатеринбурга и Мурманска насчитывалось 1400 таких п ациентов. Из 47 % проанализированных образцов жидкости среднего уха удалось выделить бактериальный возбудитель. При этом, в ысевание пневмококка в качестве причинно-значимого возбудителя острого среднего отита было подтверждено в 35,3% случаев. Следует отметить, что отиты пневмококковой этиологии отличаются тяжестью течения и высоким риском развития отогенных осложнений, в том числе перфорации барабанной перепонки.
Пневмококк остается ведущим возбудителем острого синусита у детей. При остром синусите частота высева пневмококка достигает 60%, практически совпадая по частоте с Haemophilus influenzae (56%). Острый гнойный синусит, протекающий с отеком
клетчатки орбиты, в большинстве случаев обусловлен пневмококком. |
|
Среди основных возбудителей острого конъюнктивита у |
детей признаются |
S. aureus, Haemophilus influenzae, S.pneumoniae и аденовирусы. |
Пневмококковый |
конъюнктивит возникает в результате аутоинфицирования у больных пневмонией или при заражении от других лиц.
Носительство S.pneumoniae в носоглотке в большинстве случаев протекает бессимптомно, однако у детей первых лет жизни может сопровождаться насморком.
Формирование носительства – обязательный фактор патогенеза всех форм
8
пневмококковой инфекции и основной триггер распространения антибиотикоустойчивых штаммов.
Большинство случаев пневмококковой инфекции спорадические, вспышки нехарактерны, но могут встречаться в закрытых детских коллективах (дома ребенка, детские сады, стационары длительного пребывания, интернаты и др.), где определяется наиболее высокий уровень носительства пневмококка. По результатам исследования, проведенного в г. Москва в 2014-2015 гг., частота носоглоточного носительства S. pneumoniae у неорганизованных здоровых детей в возрасте до 5 лет составила 15%, у посещающих детский сад - 24%, у воспитанников детского дома - 26%. В спектре бактериальной колонизации носоглотки доля S. pneumoniae составила 31% у здоровых детей и 47% у детей с острыми респираторными бактериальными инфекциями.
Подтверждение пневмококковой этиологии болезни легко проводится при менингите, однако далеко не всегда в случаях пневмококковой бактериемии или пневмонии, а также при остром отите, синусите. В связи с недостаточным уровнем диагностики пневмококковой инфекции в РФ данные её статистического учета не отражают истинного уровня заболеваемости. Однако, проведенные в последние 20 лет исследования серотипового пейзажа при разных формах пневмококковой инфекции подтверждают актуальность введения рутинной иммунизации для детей первых лет жизни и вакцинации пациентов групп риска.
ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ Проблема устойчивости возбудителя к антибактериальной терапии
Устойчивость пневмококка к антибиотикам – глобальная проблема, затрудняющая борьбу с пневмококковой инфекцией во всем мире, которая осложняет лечение больных с пневмококковой инфекцией, требует применения антимикробных препаратов второй и третьей линий терапии, увеличивает продолжительность госпитализации и расходы на лечение. Антибиотикорезистентные свойства пневмококка обусловлены его способностью приобретать чужеродные гены от других микроорганизмов.
Выделение устойчивых к антибиотикам пневмококков при различных клинических формах не одинаково. Наиболее часто они выявляются при остром среднем отите и гайморите, редко – при бактериемии и из исходно стерильных локусов. Устойчивые пневмококки выделяются от больных детей младшего возраста, особенно из специальных организованных коллективов, и пожилых. Главным фактором развития антибиотикоустойчивости пневмококка является нерациональный прием антибактериальных препаратов. Существует прямая зависимость между предшествующим приемом антибиотиков и уровнем высевания антибиотикорезистентных штаммов возбудителя, особенно у бессимптомных носителей.
В России ситуация была менее критична, однако она обострилась в последние несколько лет. При проведении мониторинга в 2004-2005 гг. общий уровень встречаемости резистентных штаммов пневмококка составил в среднем 9,6%: из них 11% - были устойчивы к пенициллинам, 7% - к макролидам. Наиболее часто выделялись серотипы с устойчивостью к ко-тримоксазолу (40,8%) и тетрациклину (29,6%). Исследование 2011г. показало, что 29% штаммов S. pneumoniae имеют сниженную чувствительность или резистентны к пенициллину, 26% штаммов — резистентны к макролидам, 50% штаммов — к ко-тримоксазолу. По результатам наблюдения,
9
проведенного в г. Москва, в период 2011-2014 гг., зафиксирован рост доли нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae с 37% до 48%, а также штаммов с множественной устойчивостью к антибиотикам с 25% до 37%. Резистентность пневмококка к клиндамицину не изменилась, оставаясь на уровне 31-32%, сохранилась высокая чувствительность к амоксициллину. Уровень резистентности циркулирующих штаммов S. pneumoniae к макролидным антибиотикам превысил 30%, а в группе здоровых носителей достигал 40% к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и 31% к 16-членному макролиду спирамицину.
В России серотиповой пейзаж пневмококковой инфекции у детей и взрослых при заболеваниях и носительстве совпадает с таковым в других странах мира до начала массовой вакцинации ПКВ (лидирующая роль серотипов 23F, 14, 6В, 19F). Однако уже сегодня значимую роль играют серотипы 6А и 19А, обладающие повышенной устойчивостью к антибиотикам, и серотип 3, имеющий высокий удельный вес при пневмококковых отитах (11-14%).
Ведущим направлением предупреждения инфекций, вызываемых устойчивыми к антибиотикам пневмококками, признана вакцинация. Рациональная антибиотикотерапия в комбинации с универсальной вакцинацией препятствуют распространению устойчивых к антибиотикам штаммов пневмококка и, соответственно, наиболее тяжелых клинических форм инфекции.
ПРОФИЛАКТИКА Специфическая профилактика пневмококковой инфекции
Наиболее эффективным методом предупреждения ПИ признана вакцинация. Согласно позиции ВОЗ, вакцинация – единственный способ существенно повлиять на заболеваемость и смертность от ПИ; снижение уровня антибиотикорезистентности. Имея подтверждение безопасности и эффективности пневмококковых конъюгированных вакцин, ВОЗ и UNICEF считают необходимым включить эти вакцины для детей во все национальные программы иммунизации. При этом, следует обратить внимание, что максимальный защитный эффект достигается при рутинной вакцинации всех детей до 2-х лет, а не только пациентов групп риска.
При проведении вакцинопрофилактики ПИ необходимо руководствоваться действующими нормативными и методическими документами по организации иммунизации и, прежде всего, Национальным календарем профилактических прививок, а также инструкциями по применению иммунобиологических препаратов.
Внастоящее время для предупреждения заболеваний, вызванных пневмококком, в мире применяются вакцины двух типов – полисахаридные (пневмококковая полисахаридная 23-валентная вакцина, ППВ) и конъюгированные (пневмококковые конъюгированные вакцины 10- и 13-валентные, ПКВ10, ПКВ13). Пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина (ПКВ7) в настоящее время не выпускается.
Воснове действия полисахаридных вакцин лежит Т независимый иммунный ответ. Полисахаридные вакцины содержат высокоочищенные капсульные полисахариды (в дозе по 25 мкг каждого) в качестве антигенов, которые активируют В лимфоцит, запуская клональную экспансию В-лимфоцитов и продукцию ими антител класса IgM (рис. 1). При
10