Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика кандидоза заключается в выявлении очагов поражения с помощью клинического, инструментального обследования и лабораторного подтверждения диагноза. Однако она невозможна только на основании клинических и инструментальных методов исследования. Лабораторная диагностика кандидоза включает в себя микроскопическое исследование материала из очагов поражения, посев на среду Сабуро, а в некоторых случаях — серологические исследования.

Обнаружение Candida spp. в стерильных в норме биосубстратах (кровь, ликвор, превральная и перитонеальная жидкость, аспират, биоптат и пр.) в сочетании с клиническими признаками инфекции, как правило, свидетельствует о наличии инвазивного кандидоза.

При диагностике поверхностного кандидоза следует учитывать, что Candida spp. являются обитателями организма человека (сапрофитная микрофлора). Они выявляются при посевах со слизистой полости рта и ЖКТ у 30—50% здоровых людей и со слизистой гениталий у 20—30% здоровых женщин.

Для дифференциации требующих лече- ния различных вариантов кандидоза и поверхностной колонизации, при которой применение антимикотиков обычно не только бесполезно, но и вредно, поскольку ведет к селекции резистентных штаммов грибов, необходимо знание критериев диагностики, указанных в соответствующих разделах.

В практической работе определение вида возбудителя рекомендуется проводить у пациентов со всеми вариантами инвазивного кандидоза, а также при рецидивирующем течении и/или резистентности поверхностного кандидоза к стандартной антимикотической терапии.

Серологические реакции (определение в различных биосубстратах противогрибковых антител и антигена), а также выявление метаболитов грибов характеризуются низкими показателями чувствительности

и специфичности и не имеют самостоятельного диагностического значения.

Применение полимеразной цепной реакции для клинической работы в настоящее время не рекомендуется в связи с отсутствием общедоступных стандартных методов.

Методы диагностики отдельных вариантов кандидоза представлены в соответствующих разделах.

Инвазивный кандидоз

Адекватность антимикотической терапии у пациентов с инвазивным кандидозом имеет особое значение, поскольку это заболевание характеризуется тяжестью клинических проявлений и высокой летальностью (30—70%).

Основными антимикотиками для лече- ния инвазивного кандидоза являются амфотерицин В, флуконазол, вориконазол и каспофунгин. Если пациент до развития заболевания получал противогрибковуюную профилактику азольными ЛС, назначается амфотерицин В. Роль других системных азольных ЛС (кетоконазол и итраконазол) менее значима в связи с их вариабельной биодоступностью при пероральном приеме и относительно небольшом опыте в лечении различных вариантов инвазивного кандидоза. Применение вместо амфотерицина В его липосомальных ЛС рекомендуется при наличии у пациента:

почечной недостаточности (концент-

рация креатинина в сыворотке крови ³ 221 мкмоль/л для взрослых и ³ 133

мкмоль/л для детей или клиренс креатинина < 25 мл/мин);

неэффективности амфотерицина В пос-

ле его применения в суммарной дозе

³ 7 ìã/êã âåñà;

проявлений нефротоксичности амфотерицина В;

некупируемых премедикацией выраженных инфузионных реакциях при инфузии амфотерицина В.

При назначении лечения следует учиты-

вать вид возбудителя и его чувствительность к антимикотикам. Вид Candida spp.

Таблица 62. Чувствительность основных возбудителей кандидоза к противогрибковым лекарственным средствам

Ч — чувствительность; Ч—ДЗ — дозозависимая чувствительность;

С — средняя чувствительность;

Ó— устойчивость;

* 15% изолятов C. glabrata устойчивы к флуконазолу;

**46% изолятов C. glabrata и 31% изолятов C. krusei устойчивы к итраконазолу;

***Значительное число штаммов C. glabrata è C. krusei имеют сниженную чувствительность к амфоте-

рицину В;

****Часть штаммов C. lusitaniae устойчиво к амфотерицину В.

весьма четко коррелирует с чувствительностью к антимикотикам (òàáë. 62).

Вместе с тем следует учитывать возможность развития устойчивости этих возбудителей к антимикотикам при длительном лечении кандидоза у иммунокомпрометированных пациентов.

Эмпирическая

противогрибковая

терапия

Она проводится больным до лабораторного подтверждения инвазивного кандидоза при высоком риске его развития. Эмпири- ческая терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза (ОДК) у некоторых категорий пациентов без нейтропении.

Неоправданное эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым ЛС штаммов Candida spp.

Эмпирическая противогрибковая терапия у пациентов с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией

Продолжительность лечения — не менее семи дней после нормализации температуры тела, а также до завершения периода нейтропении (> 1,0 ° 109/л). Показанием к проведению лечения служит сочетание следующих признаков:

агранулоцитоз (количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтро-

фильных гранулоцитов в перифериче- ской крови менее 0,5 ° 109/ë);

лихорадка неясной этиологии, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия, продолжительностью более 4—6 суток.

ЛС выбора (схемы лечения):

Амфотерицин В 0,6—0,7 мг/кг/сут; Амфотерицин B липосомальный 1— 3 мг/кг/сут.

Каждые 12 ч:

Вориконазол в/в 6 мг/кг в первые сут, затем 4 мг/кг

или перорально 200 мг/сут (масса тела < 40 кг) или

400 мг/сут (масса тела > 40 кг).

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Флуконазол 6 мг/кг/сут.

Флуконазол применяется только при отсутствии клинических и рентгенологиче- ских признаков инфекции, которая может быть обусловлена мицелиальными возбудителями (например, пневмонии или синусита).

Эмпирическая противогрибковая терапия при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза у пациентов без нейтропении

Продолжительность лечения — не менее пяти дней после нормализации температуры тела. Показанием к проведению ле- чения служит сочетание следующих признаков:

лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4—6 сут, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия;

распространенная (³двух локализаций) колонизация Candida spp.;

наличие двух и более факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза.

ЛС выбора (схемы лечения):

Флуконазол 6 мг/кг/сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Амфотерицин В 0,6—0,7 мг/кг/сут; Амфотерицин B липосомальный 1—3 мг/кг/сут.

Противогрибковая профилактика

Применение антимикотиков для первич- ной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для пациентов с высоким риском (не менее 10%) возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность противогрибковой профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК) и печени, а также у хирурги- ческих пациентов с повторной перфорацией ЖКТ.

Неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым ЛС штаммов

Candida spp.

Реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток

Показания к проведению профилактики: аллогенная ТКСК; аутологичная ТКСК у пациентов с гемобластозами, с риском продолжительного агранулоцитоза и/или мукозита, а также у получавших флударабин или 2-хлородеоксиаде- нозин.

Флуконазол по 400 мг/сут с момента

ТКСК до завершения периода нейтропении.

Реципиенты трансплантатов печени

Показания к проведению профилактики: трансплантация печени.

Амфотерицин B липосомальный по 1 мг/кг/сут 5 сут; Флуконазол по 400 мг/сут 10 нед.

Профилактика после хирургических операций

Показания к проведению профилактики: повторные перфорации ЖКТ.

Флуконаз ол по 400 мг/сут до стойкой стабилизации состояния пациента.

РФТ поверхностного кандидоза

Лечение поверхностных форм может проводиться антимикотиками для наружного (местного) применения или системными противогрибковыми ЛС в зависимости от распространенности процесса.

Основными ЛС для лечения кандидоза слизистых оболочек, кожи и ее придатков являются азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол и кетоконазол). Эти ЛС характеризуются высокой эффективностью и низкой токсичностью. Они могут применяться как местно, так и системно.

Существенную проблему представляют рецидивы кандидоза слизистых оболо- чек у отдельных категорий пациентов. У некоторых пациентов причина высокой частоты рецидивов определена (например, рецидивы орофарингеального кандидоза у пациентов со СПИДом), в других случаях она остается неясной (рецидивы кандидозного вагинита у иммунокомпетентных женщин).

Лечение должно включать в себя не только рациональное применение антимикотиков, но и устранение или снижение выраженности факторов риска.

Указатель описаний ЛС

Противогрибковые ЛС разных групп

Каспофунгин*

Этиология

Основные возбудители и факторы риска и кандидемии, и ОДК совпадают. Основными источниками инфекции являются ЖКТ пациента и катетеры в центральных сосудах.

Клинические признаки и симптомы

Кандидемия (циркуляции Candida spp. в кровеносном русле) наиболее часто развивается у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, гематологических и онкологических отделений, у недоношенных новорожденных, а также у пациентов с распространенными ожогами.

Клинические проявления кандидемии неспецифич- ны (лихорадка, резистентная к лечению антибиотиками широкого спектра действия, нестабильность гемодинамики со склонностью к гипотензии, сердцебиение, одышка и пр.), поэтому для своевременного ее выявления у пациентов с факторами риска необходимо проводить повторные посевы крови. Летальность у пациентов с кандидемией варьирует от 30 до 70%; значение этого показателя преимущественно определяется своевременностью и адекватностью применения антимикотиков.

ОДК возникает в результате гематогенного распространения Candida spp. в организме. При ОДК могут поражаться практически все органы и ткани организма, но наиболее часто в процесс вовлекаются почки, органы зрения, ЦНС, сердце, кости, легкие, а также кожа и подкожная клетчатка.

Поражение почек развивается у 30—60% пациентов с ОДК; оно обычно сопровождается развитием микроабсцессов. У пациентов появляются лихорадка, озноб, боль в пояснице или животе, изменения в анализах мо- чи, признаки почечной недостаточности.

Поражение органов зрения (кандидозный эндофтальмит) развивается у 5—15% пациентов с ОДК и характеризуется выраженной болью, нарушением и потерей зрения.

Поражение ЦНС может проявляться в виде менингита или абсцессов головного мозга. При этом возникают головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота и очаговые неврологические симптомы.

Кандидозный эндокардит развивается при протезировании сердечных клапанов или сосудов, а также у инъекционных наркоманов; при этом чаще поражаются аортальный и митральный клапаны. Основными клиническими проявлениями являются лихорадка, сердцебиение, одышка и боли в области сердца.

При ОДК могут поражаться практически любые кости, но чаще в процесс вовлекаются позвонки. При этом возникают боль, отек и покраснение кожи в области поражения, нарушение свободы движений.

Поражение кожи и подкожной клетчатки возникает у 10—15% пациентов с ОДК и характеризуется появлением папулезной сыпи диаметром 0,5—1,0 см или развитием подкожных абсцессов.

ОДК характеризуется чрезвычайно высокой летальностью, достигающей 70%, поэтому диагностические мероприятия должны проводиться незамедлительно.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Повторный посев крови на среду Сабуро два раза в сутки не менее трех дней.

Посев дистального фрагмента внутрисосудистого катетера.

Микроскопия и посев биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран) для определения степени поверхностной колонизации.

КТ или рентгенография легких.

КТ или УЗИ брюшной полости.

Офтальмоскопия с расширением зрачка.

Биопсия очагов поражения.

Обязательное определение вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата.

Критерии диагностики

Кандидемия

Однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной у пациента в период подъема температуры тела > 38°C, или наличие других признаков системной воспалительной реакции.

Острый диссеминированный кандидоз

Кандидемия в сочетании с выявлением Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клет- чатку).

Выявление Candida spp. при гистологи- ческом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций.

Общие принципы фармакотерапии

Рекомендуются применение антимикотиков и устранение или снижение выраженности факторов риска (удаление всех внутрисосудистых катетеров, купирование нейтропении и пр.). Выбор антимикотика зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым ЛС, а также от клинического состояния пациента. Если пациент до развития заболевания получал противогрибковую профилактику азольными ЛС, назначается амфотерицин В.

Продолжительность лечения должна составлять не менее двух недель после ис- чезновения всех клинических признаков и последнего выявления Candida spp. из крови (очага поражения). После завершения лечения показано наблюдение в тече- ние не менее двух месяцев для исключе- ния возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации.

Схемы этиотропной терапии:

C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis:

Амфотерицин В по 0,6 мг/кг/сут. Каждые 12 ч:

Вориконазол в/в 6 мг/кг в первые сут, затем по 4 мг/кг

или перорально по 200 мг/сут (масса тела < 40 кг) или

400 мг/сут (масса тела > 40 кг); Каспофунгин по 70 мг в первые сут, затем по 50 мг/сут; Флуконазол по 6 мг/кг/сут.

C. glabrata:

Амфотерицин В по 0,8—1,0 мг/кг/сут.