4. Ограниченный (частичный) протеолиз проферментов подразумевает, что синтез некоторых ферментов осуществляется в виде более крупного предшественника и при поступлении в нужное место этот фермент активируется через отщепление от него одного или нескольких пептидных фрагментов. Подобный механизм защищает внутриклеточные структуры от повреждений. Пример - активация протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (трипсиноген, пепсиноген).
5. Аллостерическая регуляция. Аллостерические ферменты построены из двух и более субъединиц: одни субъединицы содержат каталитический центр, другие имеют аллостерический центр и являются регуляторными. Аллостерический центр (allos - чужой) - центр регуляции активности фермента, который пространственно отделен от активного центра и имеется не у всех ферментов. Связывание с аллостерическим центром какой-либо молекулы вызывает изменение конфигурации белка-фермента и, как следствие, скорости ферментативной реакции. В качестве такого регулятора может выступать продукт данной или одной из последующих реакций, субстрат реакции или иное вещество. Аллостерические ферменты обычно стоят в начале метаболических путей, и от их активности зависит течение многих последующих реакций.
6. Белок-белковое взаимодействие обозначает ситуацию, когда в качестве регулятора выступают не метаболиты биохимических процессов, а специфичные белки.
7. Ковалентная (химическая) модификация заключается в обратимом присоединении или отщеплении определенной группы, благодаря чему изменяется активность фермента. Чаще всего такой группой является фосфорная кислота.
РОЛЬ. Главная цель такой чувствительности ферментов - отреагировать на изменение окружающей среды, приспособить клетку к новым условиям, дать должный ответ на гормональные и иные стимулы, а в некоторых ситуациях - получить шанс выжить.
26. Происхождение ферментов плазмы крови. Фармакологические энзимпрепараты
В крови могут присутствовать следующие ферменты:
1) секреторные (плазмоспецифические) -- печень;
2) экскреторные -- желудочно-кишечный тракт;
3) клеточные -- из клеток органов и тканей при некрозе, нарушении проницаемости клеточных мембран или усилении пролиферации клеток.
Активность ферментов в крови зависит от их активности в печени, мышцах, лейкоцитах, тромбоцитах..
Применение ферментов в медицине. Ферменты могут использоваться как самостоятельно (таблетки, порошки, аэрозоли, растворы), так и на носителе, т. е. в иммобилизованной форме (гели, мази, пасты).
энзимотерапия. Самыми распространенными ферментативными препаратами являются комплексы ферментов желудочно-кишечного тракта (Фестал, Мезим форте), содержащие пепсин, трипсин, амилазу и т.п., и используемые для заместительной терапии при нарушениях переваривания веществ в желудочно-кишечном тракте. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза входят в состав глазных капель для лечения вирусных конъюнктивитов. Трипсин ингалируют при бронхолегочных заболеваниях для разжижения густой и вязкой мокроты. Коллагеназу применяют для ускорения отторжения некротизированных тканей, для очистки трофических язв),
3. применение ингибиторов ферментов. Весьма широко применяются ингибиторы протеаз (контрикал, гордокс) при панкреатитах - состояниях, когда происходит активирование пищеварительных ферментов в протоках и клетках поджелудочной железы.
Ингибиторы холинэстеразы (физостигмин, прозерин) приводят к накоплению нейромедиатора ацетилхолина в синапсах и показаны при миастении, двигательных и чувствительных нарушениях при невритах, радикулитах, психогенной импотенции.
Препараты, содержащие ингибиторы моноаминоксидазы (наком, мадопар), повышают выработку нейромедиаторов катехоламинов в ЦНС при лечении паркинсонизма. Подавление активности моноаминооксидазы (разрушающей катехоламины) сохраняет нормальную передачу сигналов в нервной системе.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и т.п.) используются как антигипертензивное средство и вызывают расширение периферических сосудов, уменьшение нагрузки на миокард, снижение артериального давления.
Аллопуринол - ингибитор ксантиноксидазы, фермента катаболизма пуринов, требуется для снижения образования мочевой кислоты и подавления развития гиперурикемии и подагры.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктазы (ловастатин, флувастатин, аторвастатин) применяются для снижения синтеза холестерола при атеросклерозе, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, дислипопротеинемиях.
Ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид) используется как мочегонное средство при лечении глаукомы, отеков, эпилепсии, алкалозах и горной болезни).
27. Гормоны, понятие, химическая природа, биологическая роль. Классификация. Основные мех-мы рег-ции метаболизма
ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.
Гормоны характеризуются:
- синтезируются железами внутренней секреции; - действуют дистантно; - строгая специфичность действия; - высокая биологическая активность (концентрация 10-12-10-15 моль/л).
По химическому строению гормоны можно классифицировать по трем классам:
1. Белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса и гипофиза (в этих железах синтезируются пептиды и некоторые белки), а также гормоны поджелудочной и паращитовидной желез и один из гормонов щитовидной железы).
полипептиды: глюкагон, кортикотропин, меланотропин, вазопрессин, окситоцин, пептидные гормоны желудка и кишечника;
простые белки (протеины): инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин;
сложные белки (гликопротеиды): тиреотропин, фоллитропин, лютропин.
2. Производные аминокислот (амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников и в эпифизе, а также иод-содержащие гормоны щитовидной железы.
производные тирозина: тироксин, трийодтиронин, дофамин, адреналин, норадреналин;
производные триптофана: мелатонин, серотонин;
производные гистидина: гистамин.
3. Стероидные гормоны (стероидные гормоны, которые синтезируются в коре надпочечников и в половых железах).
По количеству углеродных атомов стероиды отличаются друг от друга:
С21 - гормоны коры надпочечников и прогестерон; кортикостероиды (альдостерон, кортизол, кортикостерон);
С19 - мужские половые гормоны - андрогены и тестостерон; андрогены (тестостерон),
С18 - женские половые гормоны - эстрогены. эстрогены и прогестерон.
Общим для всех стероидов является наличие стеранового ядра, которое представлено на рисунке.
4.Производные жирных кислот: арахидоновая кислота и ее производные: простагландиды: простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.
Функциональная классификация гормонов:
Эффекторные гормоны -- гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень.
Тропные гормоны -- гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов. Выделяются аденогипофизом.
Рилизинг-гормоны -- гормоны, регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза, преимущественно тропных. Выделяются нервными клетками гипоталамуса.
По механизму действия (по расположению рецепторов):
1. гормоны, действующие через внутриклеточный рецептор - липофильные гормоны - стероиды и тиреоидные гормоны;
2. гормоны, действующие через рецепторы, находящиеся на поверхности клетки - гидрофильные гормоны. Они действуют через внутриклеточный посредник - мессенджер.
Гормон - первый посредник, а цАМФ, ионы Са2+, фосфатидилинозиды - вторые (чаще цАМФ, которая образуется из АДФ) посредники.
Выделяют 2 вида регуляции метаболизма: внутренняя и внешняя.
В случае внутренней регуляции управляющие сигналы образуются и действуют внутри одной и той же клетки (саморегуляция). Внутреня регуляция обеспечивается аллостерическими ферментами, активность которых изменяется при изменении концентрации метаболитов в клетке.
Роль. ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые оказывают свое регулирующее действие на кл.-мишени.
28. Иерархия регуляторных систем. Место гормонов в регуляции метаболических процессов и ф-ций организма
Обеспечение взаимосвязи разных органов и баланса их активности регулируется в соответствии с иерархической лестницей. У высших животных верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. Сигналы, получаемые от органов, принимаются и обрабатываются, после чего клетки гипоталамуса отвечают при помощи специфических сигнальных молекул - рилизинг-факторов. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС секретируются стимулирующие или ингибирующие рилизинг-факторы, которые носят название либерины или статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов.
Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих периферических гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов. Регуляция этих систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи, т.е. накопление гормонов периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и результат ответа клеток-мишеней.
Семейство гипоталамических гормонов - рилизинг-факторов - включает вещества, как правило небольшие пептиды, образующиеся в ядрах гипоталамуса. Их функция - регуляция секреции гормонов аденогипофиза: стимулирование - либерины и подавление - статины.
Существуют эндокринные железы для которых отсутствует регуляция тропными гормонами - паращитовидная железа, мозговое вещество надпочечников, поджелудочная железа. Они контролируются нервными влияниями или концентрацией определенных веществ в крови.
Место гормонов в метаболизме.
В клетке-мишени могут наблюдаются следующие основные эффекты:
1) Изменение скорости биосинтеза отдельных белков (в том числе белков-ферментов);
2) Изменение активности уже существующих ферментов (например, в результате фосфорилирования - на примере аденилатциклазной системы);
3) Изменение проницаемости мембран в клетках-мишенях для отдельных веществ или ионов (например, для Са+2).
ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые оказывают свое регулирующее действие на кл.-мишени.
29. Механизм передачи гормонального сигнала в клетку. Клетки - мишени и клеточные рецепторы гормонов
КЛЕТКИ-МИШЕНИ - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов.
Взаимодействие гормона и (R) характеризуется высокой специфичностью, которая обеспечивается комплементарностью между структурой гормона и активного центра (R). В результате эффекта кооперативности, возникающего при взаимодействии гормона и (R), существенно изменяется активность (R) -- это есть феномен амплификации (усиления) гормонального сигнала. Механизм амплификации включает участие специальных ферментов и молекул -- вторичных посредников. Клеточные (R) в зависимости от их локализации делятся на 2 большие группы: 1) (R) плазматической мембраны; и 2) внутриклеточные (R).
(R) плазматической мембраны клеток обеспечивают узнавание, связывание и передачу регуляторного сигнала внутрь клетки.
Внутриклеточные (R) расположены в цитозоле или ядре клетки. После связывания с гормоном они изменяют скорость транскрипции и трансляции определённых генов.
В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.
Механизм действия гормонов ч/з внутриклеточные регуляторы. Гормон проникает в клетку, связывается с рецептором. Образованный таким образом гормон-рецепторный комплекс пере¬мещается в ядро и действует на генетический аппарат клетки. В результате меняется процесс транскрипции, а в дальнейшем, синтез белков. Таким образом, данные гормоны влияют на коли¬чество ферментов в клетке.