Статья: Цитокиновый и иммунный статус у пациентов с различными формами ИБС (инфаркт миокарда. стабильная стенокардия напряжения)

УО "Витебский государственный медицинский университет"

ЦИТОКИНОВЫЙ И ИММУННЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИБС (ИНФАРКТ МИОКАРДА, СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ)

Прудников Александр Русланович

магистр медицинских наук ассистент

Аннотация

ишемический болезнь сердце иммунитет

В статье рассмотрены особенности параметров системы иммунитета среди пациентов с различными формами ИБС. Определено, что содержание ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б, sVCAM-1 в сыворотке крови статистически значимо различается в изучаемых группах. У пациентов с ИБС отмечается угнетение Т-клеточного иммунитета и компенсаторное усиление В-клеточного иммунитета с увеличенной секрецией IgA. С течением времени (спустя 12-14 суток) у пациентов с инфарктом миокарда происходит увеличение количества В-лимфоцитов и содержания иммуноглобулинов класса A, M, G. Выявлены корреляционные взаимосвязи средней силы между показателями системы иммунитета и клинико-лабораторными показателями, отражающими состояние пациентов с ИБС. Соотношение ИЛ-6/ИЛ-10 следует рассматривать как кардиоваскулярный индекс, отражающий не только активность воспалительного процесса, но и показывающий возможности репаративного восстановления поврежденных структур сосудов и миокарда у пациентов с ИБС.

Ключевые слова: цитокины; ишемическая болезнь сердца

Abstract

The article describes the features of the parameters of the immune system among patients with various forms of ischemic heart disease (IHD). It is determined that the concentration of IL-6, IL-8, TNF-б, sVCAM-1 in blood serum significantly differs in the studied groups. There is inhibition of T-cell immunity and compensatory strengthening of B-cell immunity with increased secretion of IgA in patients with IHD. There is an increase in the number of B-lymphocytes and immunoglobulin content of class A, M, G after 12-14 days Among patients with myocardial infarction. There is correlation of the average strength between the immune system and clinical and laboratory parameters, reflecting the state of patients with IHD. The IL-6/IL-10 ratio should be considered as a cardiovascular index, reflecting not only the activity of the inflammatory process, but also showing the possibility of reparative restoration of damaged vascular and myocardial structures in patients with IHD.

Keywords: cytokines; ischemic heart disease

Введение

Цель. Изучить цитокиновый и иммунный статус у пациентов с различными формами ИБС.

На данный момент накоплено достаточно информации в пользу того, что Т-лимфоциты являются ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклероз [1]. Т-лимфоциты представляют собой вторую по величине популяцию клеток системы иммунитета в атеросклеротической бляшке после макрофагов [1]. Т-клетки могут влиять на атеросклероз двумя общими путями: выполняя эффекторные функции локально в артериальной стенке и влияя на клетки сосудистой стенки и другие лейкоциты, а также стимулируя Т-клеточно-зависимые B-клеточные реакции в лимфоидных органах, которые проявляются в виде ингибирования или стимулирования воспаления в сосудистой стенке с помощью циркулирующих антител [2].

Роль, которую играют B-лимфоциты в атерогенезе, на сегодняшний момент изучена в значительной степени меньше, чем роль T-лимфоцитов, однако в последние несколько лет этому элементу иммунитета уделяется все большее значение. В частности, многочисленные опыты на лабораторных крысах, которым удаляли селезёнку, показали усиление проявления атеросклероза после спленэктомии [3]. Также выявлено, что американским военнослужащим, которым выполняли спленэктомию по медицинским показаниям, риск развития ИБС был в 2 раза выше [4].

В-лимфоциты присутствуют как в здоровых, так и в пораженных атеросклерозом сосудах. Существует 2 основных семейства B-клеток: B1 и B2. По данным литературы, в процессе развития атеросклероза В1-клетки выполняют защитные функции, вырабатывая антитела (IgM) против различных липидов, в то время как В2-клетки проявляют атерогенные свойства (они синтезируют IgA, IgG, IgE) [5]. У пациентов с ИБС, уровень IgM к ок-ЛПНП имел обратную корреляцию с размерами атеросклеротической бляшки и толщиной комплекса интима-медиа в сонных артериях [6].

По данным A. Ravandi et al. (2011), в результате построения однофакторной регрессионной модели, в целом, наблюдается положительная корреляция уровней IgG, специфичных для ок-ЛПНП, с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний [7]. Однако данные связи теряют свою «силу» при добавлении такого фактора риска атеросклероза, как возраст, что заставляет задуматься - не является ли IgG лишь биомаркером, а не одной из «движущих сил» развития атеросклероза [7].

А. Muscari. et al. (1993) по результатам проведенных исследований пришли к выводу, что повышенный уровень IgA в сыворотке крови сочетается с наличием у пациентов инфаркта миокарда [8]. По данным, Р.Т. Kovanen et al. (1998) уровень IgA коррелируют с наличием инфаркта миокарда и летальностью от данной патологии при наличии у мужчин дислипидемии [9]. Однако исследования Z. Wang et al. (2011) по влиянию микробиома кишечника на сердечно-сосудистую систему позволяют предположить потенциально важный защитный механизм антител IgA на процесс атерогенеза [10].

Цитокины - это пептиды, которые опосредуют межклеточные взаимодействия через специфические рецепторы на клеточной поверхности [11]. Цитокины секретируются преимущественно иммунокомпетентными клетками (Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты), но также и другими клетками (кардиомиоциты, эндотелиоциты, фибробласты и др.) организма. Цитокины подразделяются на несколько семейств: семейство интерлейкинов, последние синтезируются преимущественно клетками системы иммунитета, интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы, гемопоэтические цитокины [11].

Стоит отметить, что сложность иммунного ответа при атеросклерозе состоит в неоднозначности эффектов цитокинов. Они могут оказывать прямо противоположные эффекты - либо проатерогенный, либо атеропротекторный. Провоспалительными и, следовательно, проатерогенными, например, считаются фактор некроза опухоли, различные интерлейкины (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18) [12, 13], в свою очередь, противовоспалительными цитокинами считаются ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР [12, 13].

Многочисленными авторами подтверждается информация о повышенной продукции цитокинов различными клетками организма как ответ на воспаление в сосудистой стенке и в атеросклеротических бляшках при развитии, например, коронарного атеросклероза. В частности, отмечается высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-1в, а также растворимых форм рецепторов интерлейкинов - sИЛ-2R, sИЛ-6R и ФНО-б при развитии нестабильной стенокардии по сравнению с группами пациентов со стабильной стенокардией и здоровыми донорами [14]. В исследовании В.В. Кашталапа (2015) лишь СРБ, ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-б сохраняли статистически значимые взаимосвязи с количеством пораженных коронарных артерий. Однако СРБ часто является неинформативным показателем, особенно при наличии гепатита, васкулита или сепсиса в анамнезе [15].

По данным С.А. Бернса и соавт. (2010) множественность поражения коронарных артерий сочетается с изменением концентрации цитокинов. Так, при однососудистом поражении максимальные значения принимают противовоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-10, при трехсосудистом поражении - соответственно, провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ), а их максимальные значения отмечаются при деструкции атеросклеротической бляшки. Соответственно, большая степень поражения коронарных сосудов увеличивает объём поражения миокарда и увеличивает риск развития повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16].

К настоящему моменту проведено значительное количество исследований по изучению уровней цитокинов при остром коронарном синдроме, данные которых говорят об увеличении концентрации ФНО-б, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 [17]. В частности, в исследовании Л.Н. Слатовой (2017) была доказана целесообразность использования ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-б в качестве маркеров данного процесса по сравнению с определением тропонинов и МВ-КФК, которые дают ложноположительную информацию на стадии ишемии (т.е. при отсутствии признаков повреждения - нестабильной стенокардии, миокардитах, перикардитах, сепсисе, сердечной недостаточности, ТЭЛА и т.д.), и определением ЭКГ - при наличии на кардиограмме рубцовых изменений и/или блокады левой ножки пучка Гиса [18]. Это доказывает важность определения этих показателей на ранних этапах развития острого коронарного синдрома, т.е. в период клинических проявлений нестабильности атеросклеротической бляшки [18]. Однако не всеми учеными подтверждается это наблюдение. Исследователи приводят абсолютно разные данные по изменению цитокинового статуса в динамике острого коронарного синдрома: закономерное постепенное снижение цитокинов по мере стабилизации состояния пациента [17], а также тенденция к повышению цитокинов на 3-7-е сутки заболевания [17]. Некоторые авторы отмечают значимое снижение цитокинов на 3-7-й день, с последующим повышением их к 21-му дню наблюдения после развития острого коронарного синдрома [17].

Значительный вклад цитокинов в развитие атеросклероза послужил основой для выделения такого понятия как «мультифокальная» ранимость атеросклеротической бляшки. В качестве «распространителей нестабильности» выделяются следующие цитокины: ИЛ-6, ИЛ-18, СРБ, и ФНО-б. Они могут способствовать развитию сосудистого воспаления на значительном удалении от нестабильной бляшки и, соответственно, повышать риск развития атерогенеза и атеротромбоза других сосудистых регионов [19]. В частности, у пациентов с острым коронарным синдромом или со стабильной стенокардией, которые были включены в исследование ATHEROREMO-IVUS, повышенный уровень ФНО-б сочетался с распространенным атеросклеротическим поражением симптом-несвязанных артерий [20].

Необходимо подчеркнуть, что среди вышеперечисленных цитокинов нет какого-либо единственного, уникального, который вносил бы решающий вклад в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии, и, ингибируя который мы могли бы предотвратить дальнейшее развитие атеросклероза (например, с помощью «точечной» иммунотерапии) [21]. Стоит отметить, что уровень циркулирующих цитокинов не обязательно отражает их действительную активность, все же различные воспалительные плазменные маркеры могут выступать как предсказатели будущего кардиоваскулярного риска. Это означает, что определение большого числа разнонаправленных цитокинов в сочетании с другими показателями, не отражающими, собственно, субклиническое воспаление, сможет стать основой для создания новых прогностических моделей развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Например, выявлена положительная слабая корреляционная связь между баллами по шкалам CADILLAC и СРБ, ИЛ-8; GRACE и ИЛ-12; РАМI и ИЛ-12, СРБ. Такие слабые связи, возможно, объясняются участием цитокинов в формировании отдаленных неблагоприятных последствий за счет поддержания воспаления низкой интенсивности в тех или иных сосудистых регионах у пациентов с инфарктом миокарда [22]. В работе М.В. Зыков и соавт. (2012) создана прогностическая модель стратификации риска смерти, повторного инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых катастроф в целом у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъёмом ST. Данная модель учитывает результаты цветного дуплексного сканирования сонных артерий, а также концентрации ИЛ-1б, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-б для оценки развития отдалённых кардиальных осложнений [23].

Материалы и методы исследования

Исследования было одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты, включенные в исследование, заполнили и подписали добровольное информированное согласие на участие в работе. Были обследованы пациенты с верифицированным после проведения коронарографии и тредмил-теста диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения (ССН) 2 ФК (n=52) и пациенты с острым коронарным синдромом и с подъемом сегмента ST (n=23), которым в дальнейшем был выставлен диагноз ИБС: инфаркт миокарда (ИМ) с указанием локализации и тяжести. Контрольную группа (КГ) составили практически здоровые люди, проходившие периодический профилактический медицинский осмотр в клинике ВГМУ (n=26). Клиническая характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании, отражена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика изучаемых групп

Длительность стенокардии в группе пациентов с ССН составила 3 (Lq-Uq, 1,0-6,0) года. В свою очередь, в группе пациентов с ИМ длительность заболевания составила 0,5 (Lq-Uq, 0,3-1,0) лет. Данные статистически различаются между собой по длительности заболевания (р=0,002). При этом у 78 % пациентов (n=18) с ИМ преходящая стенокардия отсутствовала до коронарного события или пациенты не обращались за медицинской помощью по поводу данной проблемы. У 30,7 % пациентов (n=16) с ССН отмечается в анамнезе перенесенный ИМ, в группе пациентов с ИМ коронарное событие случилось с ними впервые (р<0,001).

В группе с ИМ у 4 пациентов (17,4%) выявлено курение в анамнезе и у 4 пациентов обнаружена АГ 1 степени (17,4%), у 6 пациентов обнаружена АГ 2 степени (26,1%). В группе с ССН у 6 пациентов (11,5%) выявлено курение в анамнезе и у 10 пациентов обнаружена АГ 1 степени (19,2%) и у 10 пациентов АГ 2 степени (19,2%). Пациенты обеих групп по наличию курения в анамнезе (р=0,693) и АГ (р=0,635) статистически значимо не различались между собой.

Тяжесть сердечной недостаточности определялась согласно функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Сердечная недостаточность 1 степени выявлена у 27 пациентов в группе с ССН (51,9%) и у 22 пациентов с ИМ (95,6%), 2 степени у 20 пациентов в группе пациентов с ССН (38,4 %) и у 1 пациента в группе ИМ (4,4%). У 3 пациентов (5,75%) с ССН сердечная недостаточность не обнаружена. По наличию группы статистически значимо не различались (р=0,593).