титромбоцитарногоэффекта, чтовероятнообусловленовоздействием препарата только на один путь активации кровяных пластинок (связанныйсингибированиемциклооксигеназыиобразованиемтромбоксана А2).
Принципиально иным механизмом действия обладают селективные блокаторы пуриновых (P2Y12) рецепторов, ингибирующие АДФ-вызванную агрегацию тромбоцитов (АТ) [2]. Среди препаратов этойгруппынаибольшуюизвестность, начинаяссередины90-хгодов прошлого столетия, приобрел клопидогрел. Существующими рекомендациями допускается возможность использования клопидогрела в качестве единственного антиагреганта (как альтернативы АСК при его непереносимости) – у больных с цереброваскулярной патологией, периферическим атеросклерозом, а также у больных стабильной
ишемической болезнью сердца при отсутствии недавнего ЧКВ. Однако наиболее востребованным на сегодняшний день представляется назначение клопидогрела в комбинации с АСК, что позволяет добиться лучшего подавления функции тромбоцитов по сравнению с использованием каждого антиагреганта в отдельности. По современнымпредставлениям, двойнаяантиагрегантнаятерапия, включающая АСК и один из блокаторов рецепторов тромбоцитов к АДФ (как правило, клопидогрел), является обязательной при стентировании коронарных артерий, а также при консервативном и инвазивном лечении (ЧКВ) больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ. Необходимо отметить, что эффективность антитромбоцитарной терапии, в т.ч. двойной, имеет определенные ограничения. Так, около 9 % больных ОКС переносят повторные обострения ИБС в течение первого года лечения, а среди больных, подвергнутых коронарному стентированию, частота такого жизненно опасного осложнения, как острый или подострый тромбоз стента, может достигать 1–3 % [8–9]. Полагают, что развитие подобных осложнений может быть обусловлено не только тяжестью основного заболевания (атеротромбоз), но и недостаточным блокированием реактивности тромбоцитов несмотря
на проводимое лечение.
ИзучениеантитромбоцитарногодействияАСК/клопидогреласпомощью различных лабораторных тестов обнаружило индивидуальную вариабельность в реакции на эти лекарства. Также было пока-
66
зано, что недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне лечения (встречающееся примерно в 25–30 % случаев) может ассоциироваться с увеличением риска сосудистых осложнений. Данный феномен получил название «резистентности» к пероральным антиагрегантным препаратам.
Причины«резистентности» разнообразны, имногиеизнихнесвязаны с каким бы то ни было нарушением действия лекарства. Прежде всего, следует отметить простое несоблюдение предписанной схемы лечения. Среди других возможных причин, важными считают усиленное«потребление» тромбоцитовиихисходнуювысокуюреактивность, наблюдаемые у больных сахарным диабетом и ОКС, гиперкоагуляцию и повышение содержания в кровотоке агонистов тромбоцитов, неподвластныхдействиюАСКиклопидогрела, средикоторых наиболее мощным является тромбин.
Проблема резистентности именно к АСК не имеет большого клинического значения. Во многом это связано с особенностями его фармакокинетики.
Как известно, препарат быстро всасывается из желудочно-кишеч- ного тракта и полностью блокирует циклооксигеназу в тромбоцитах ужевдозе≤100 мг. Всоответствиисрекомендациямиэкспертоврабочей группы по тромбозам Европейского кардиологического общества (ЕКО), 2013 г. [12], оценка чувствительности к АСК не рекомендуется. Поддерживающая доза препарата не должна превышать 100 мг в сутки. Использование более высоких доз не является более эффективным в отношении профилактики тромботических осложнений, но увеличивает риск развития кровотечений.
Действие клопидогрела в отличие от АСК является менее прогнозируемым, поскольку препарат не является активным веществом и требует для осуществления специфического антитромбоцитарного эффекта сложного преобразования в системе CYP 450. После абсорбции в кишечнике (процесс, контролируемый системой гликопротеина Р), около 85 % принятого препарата инактивируется эстеразами плазмыивыводитсякишечником. Оставшаясячасть(~15 %) подвергается двухэтапной биотрансформации в печени с участием ферментов семействаCYP 450 (см. рисунок11). Образовавшийсякороткоживущий активныйметаболитосуществляетвоздействиенатромбоциты, необ-
67
ратимо связываясь с P2Y12 рецепторами. Логично, что нарушение в силутехилииныхпричинвсасывания, либопеченочнойтрансформации может лежать в основе нечувствительности к клопидогрелу.
Внастоящее время стало очевидным, что системам транспортеров и биотрансформации большинства лекарственных средств (в том числе клопидогрела) присущ генетический полиморфизм, характеризующийся наличием изоформ ферментов с высокой и низкой активностью. Соответственно, имеются генетические особенности, влияющие на фармакологический ответ у конкретного пациента. Установление этих фармакогенетических особенностей позволяет врачу индивидуально подходить к выбору как самих лекарственных препаратов, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая тем самым максимально эффективное и безопасное лечение. Рутинное фармакогенетическое тестирование рекомендуется перед назначениемрядаиммуносупрессантов, противовирусныхипротивоопухолевых препаратов. В кардиологической практике данный метод востребован при подборе дозы варфарина. Целесообразность фармакогенетических тестов для персонализации антиагрегантной терапии до недавнего времени определена не была.
Несмотря на достаточно большое количество доказательств тому, что генетически обусловленное ослабление обмена клопидогрела ассоциируется со снижением его клинической эффективности, до недавнего времени не были установлены показания для проведения генетического исследования, и не была определена тактика в отношении больных с нарушенным метаболизмом клопидогрела.
Начиная с 2010 года, производитель оригинального клопидогрела (Плавикс) и администрация по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) в США [30] считают необходимым обратить внимание практических врачей на возможность выявления больных, плохо отвечающих на клопидогрел, с помощью генотипирования или оценки остаточной реактивности тромбоцитов.
Одновременно отмечается доступность для использования в кли- никегенетическихтест-системдляопределенияаллельныхвариантов фермента CYP2C19 как наиболее значимого в обмене клопидогрела.
В2011 году в Европейских (ЕКО) [5] и Американских (AHA) [7] рекомендацияхполечениюпациентовсОКСбезподъёмасегментаST
68
на ЭКГ впервые отражается мнение экспертов о том, что исследованиефункциитромбоцитов(ОРТ) и/илигенотипирование(CYP2C19*) у больных, получающих клопидогрел, может быть выполнено в отдельных случаях, особенно если это может повлиять на выбор лечения. Такого же мнения придерживаются эксперты рабочей группы ЕКО по тромбозам, 2013 г [12].
Возможныепоказаниядлявыполненияфармакогенетическихтестов
1.Фармакогенетическое тестирование представляется востребованным в первую очередь у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза, для которых клопидогрел пока остается единственным блокатором рецепторов к АДФ, разрешенным для рутинного применения. По мнению экспертов AHA, разумно выполнять предварительное генотипирование у больных, подвергаемых плановым процедурам ЧКВ высокого риска (например, при сложной коронарной анатомии, многососудистом поражении, вмешательствах на незащищенном стволе левой коронарной артерии).
2.Фармакогенетическое тестирование важно также и у больных, которым по каким-либо причинам планируется использование клопидогрела в качестве единственного антиагреганта (например, при цереброваскулярной болезни.
3.Рутинное генотипирование вряд ли целесообразно в случае ОКС. Это следует из рекомендаций ЕКО 2011 и 2012 г [5, 6], в которых указывается на предпочтительное использование в составе двойной антитромбоцитарной терапии не клопидогрела, а новых блокаторовпуриновыхрецепторовтромбоцитовсболеебыстрымипредсказуемым действием. Такими препаратами являются тиенопиридин третьего поколения празугрел и новый представитель ингибиторов P2Y12 рецепторов – тикагрелор.
По мнению экспертов, замена клопидогрела на новые блокаторы пуриновых рецепторов тромбоцитов наиболее целесообразна у больных с тромбозом стента, который не может быть объяснен техническими проблемами во время ЧКВ. Учитывая заведомую неэффективность стандартных доз клопидогрела у таких больных, выполнять фармакогенетический анализ или оценивать функцию тромбоцитов, вероятно, не следует.
Следует отметить, что в реальной клинической практике частота
69
назначения новых блокаторов пуриновых рецепторов тромбоцитов все же относительно невелика. Это связано как с их достаточно высокой стоимостью, так и с рядом противопоказаний и побочных эффектов, впервуюочередь– кровотечений, рискразвитиякоторыхвцелом выше, чем при использовании клопидогрела.
Клопидогрел же продолжает оставаться как в российских, так и в международных рекомендациях по лечению острых коронарных синдромов. Соответственно, для больных ОКС, которые по каким-либо причинам получают именно клопидогрел (таких в РФ пока большинство), фармакогенетическое тестирование сохраняет свою актуальность.
Персонификация антиагрегантной терапии Ксожалению, насегодняшнийденьвозможностьперсонификации
антиагрегантной терапии на основании фармакогенетики не изучалась ни в одном законченном проспективном исследовании. Поэтому жестких рекомендаций по изменению терапии на основании генетических тестов нет. Тем не менее, оставлять без внимания больных со снижением чувствительности к клопидогрелу, обусловленном носительством аллелей низкой активности CYP2C19*, было бы абсолютно неправильным. Возможные действия в отношении таких пациентов были предложены экспертамиAHA (2010 г).
Логичным представляется увеличение дозировки клопидогрела. Эксперты предлагают увеличить нагрузочную дозу с 300 мг до 600 мг и даже до 1200 мг (по 300 мг с интервалом в 2 часа) и поддерживающую – с 75 мг до 150 мг в сутки. Такая тактика может эмпирически использоваться у больных, являющихся «плохими лабораторными ответчиками», и/или перенесших ишемические события при приеме стандартных доз препарата. В какой-то степени доказательства клинической эффективности такого подхода были получены в исследовании CURRENT OASIS 7, опубликованном в 2010 году и включившем более 25000 больных с ОКС, подвергнутых ЧКВ. Увеличение нагрузочной дозы до 600 мг и приём 150 мг клопидогрела в течение 7 дней по сравнению со стандартной схемой назначения (150+75 мг) позволило снизить ОР суммарной частоты ССС, ИМ, ИИ на 14 %, а относительный риск тромбоза стента на 31 %.
Принимая во внимание все вышеизложенное, можно полагать, что
70