ГЛАВА 3. ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПОАК
В группу новых пероральных оральных антикоагулянтов (НОАК/ ПОАК) входят:
дабигатран (Прадакса);
ривароксабан (Ксарелто);
апиксабан (Эликвис);
эдоксабан (не зарегистрирован в Российской Федерации).
По эффективности и безопасности пероральные антикоагулянты превосходят варфарин. ПОАК используются в профилактике и лечении тромбозов, тромбоэмболических состояний.
Механизм действия ПОАК основан на прямом ингибировании тромбина (IIa) – препарат дабигатран или Xa фактора – препараты апиксабан, ривароксабан и эдоксабан [1].
Каждый человек имеет свой набор генов, которые будут определять индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам. Поэтому важно изучать генетические особенности пациентов, полиморфизм генов, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме ПОАК, а также их белки-переносчики.
Дабигатран
Дабигатрана этексилат ‒ это пролекарство. Препарат быстро абсорбируется из кишечника при участии Р-гликопротеина. После превращения при помощи фермента печени карбоксилэстеразы СES1 в активный препарат дабигатран оказывает прямое обратимое ингибирующеедействиенаIIa фактор(тромбин). Дабигатранаэтексилатявляется субстратом транспортера P-гликопротеина, кодирующегося геном ABCB1, вотличиеотдабигатрана. ФерментысистемыцитохромаP450 вметаболизмедабигатранаучастиянепринимают, это снижаетдоминимумаклиническизначимыевзаимодействиясдругимипрепаратами, биотрансформация которых тоже связана с изоферментами Р450 [1, 9].
Ген СES1
По результатам одного из исследований носительство полиморфизма rs2244613 гена CES1, кодирующего фермент карбоксилэстеразу, имеет связь с более низким уровнем активного метаболита дабигатрана. Этот полиморфизм отвечает за более низкую вероятно-
61
стью кровотечения, что соответствует его влиянию на остаточную равновесную концентрацию препарата. У носителей полиморфизма rs2244613 отмечается также тенденция к снижению риска «больших» кровотечений. Пациенты, имеющиетакойполиморфизмипринимающие дабигатран, имели более низкий риск кровотечения в сравнении
сбольными, которые принимают варфарин [2].
Вболее поздних исследованиях также изучалось влияние полиморфизмов rs2244613 и rs8192935 гена CES1 на фармакокинетику дабигатрана. В исследовании Dimatteo и соавт., куда были включены пациенты с ФП принимающие дабигатран, было установлено, что у гетерозигот по полиморфизму rs8192935 наблюдается снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3%, у гомозигот – на 11%. При изучении гетеро- и гомозигот по полиморфизму rs2244613 установленоснижениеостаточнойравновеснойконцентрации дабигатрана на 2% и 3%, соответственно [3].
ГенABCB1
ВисследованииGouin-Thibault идрпринялиучастиепациенты, отобранные в соответствии с генотипами по полиморфизмам rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 (гомозиготы, гетерозиготы и дикий генотип), последовательно получали одну дозу дабигатрана этексилата (300 мг), отдельно или совместно с кларитромицином. Генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику препарата. Следовательно, генотип поABCB1 не является значимым фактором, влияющимнафармакокинетикудабигатрана. Совместныйприемингибиторов Р-гликопротеина и CYP3A4 с дабигатраном требует осторожности у больных с повышенным риском кровотечения [4].
Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан
Являются прямыми обратимыми ингибиторами фактора Xa. Данные ПОАК служат субстратами P-гликопротеина. В биотрансформации ривароксабана и апиксабана гланвую роль играют изоферменты системы цитохрома P450 CYP3A4 и CYP3A5 [1].
Ривароксабан
Абсорбция и экскреция из кишечника и почечных канальцев ривароксабана регулируется Р-гликопротеином и трансмембранным бел-
ком BCRP (breast cancer resistance protein). Две трети препарата мета-
болизирует с помощью фермента CYP3A4/3А5 и CYP2J2 [9].
62
ГенABCB1
Влитературе описан случай кровотечения из органов ЖКТ, предположительно спровоцированного приемом ривароксабана у пациента, которыйявляетсяносителемаллельныхвариантовпополиморфизмам rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1. В этом случае наблюдались повышенные уровни анти-Ха активности и концентрации ривароксабана, несмотрянаотменупрепарата. Периодполувыведениябылпродолжительнее, чем тот, что указан в аннотации к препарату [5].
Вдругом исследовании изучалось влияние полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 у 60-ти здоровых добровольцев мужского пола. Участники исследования последовательно получали одну дозу ривароксабана (40 мг), отдельно или совместно с кларитромицином. Среди добровольцев с разными генотипами по ABCB1 сравнивались фармакокинетические параметры ривароксабана, а также оценивалось влияние кларитромицина на фармакокинетику препарата. Таким образом, генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ривароксабана. Больным с повышенным риском кровотечений одновременный прием ингибиторов Р-гликопротеина и CYP3A4 с ривароксабаном необходимо осуществлять с осторожностью [4].
Апиксабан
Абсорбция из кишечника апиксабана происходит при помощи Р-гликопротеина и трансмембранного белка BCRP . Апиксабан в основном метаболизируется CYP3A4 с незначительным вкладом изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2.
Основные метаболические превращения апиксабана включают о-деметилирование, гидроксилирование и сульфатирование, причем о-деметил апиксабан сульфат является основным метаболитом[10]. Описаны три аллельных варианта фермента SULT1A1 (SULT1A1*1,
SULT1A1*2, SULT1A1*3), ответственного за конъюгирование о-деметилапиксабана, основного метаболита апиксабана, роль которых до конца не ясна [9].
ГенABCB1
ВработеDimatteo исоавт., гдеизучалосьвлияниенафармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному маркеру rs4148738 гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, определялось повышение пи-
63
ковойравновеснойконцентрацииапиксабанавплазме, тогдакакуносителей дикого генотипа значения пиковой концентрации препарата были достоверно ниже. В указанное исследование были включены 80 пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан [6].
Висследовании Kryukov и др пиковая концентрация апиксабана в группах с различными генотипами по полиморфному маркеру rs1045642 генаABCB1 статистическизначимонеразличалась. Участниками исследования стали 17 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и кардиоэмболическим инсультом [7].
Эдоксабан
Вметаболизме эдоксабана тоже принимают участие ферменты системы цитохрома P450, но уже в меньшей степени. Метаболит эдоксабана M4 является субстратом транспортера органических анионов
OATP1B1, продукта гена SLCO1B1.
Всасывание эдоксабана также происходит в кишечнике при уча- стииР-гликопротеина. Большаячастьэдоксабанаэкскретируетсяпочками. Количество препарата, метаболизирующегося цитохромами, достаточно невелико, поэтому вероятность их генетических влияний на фармакодинамику крайне мала [9].
Эдоксабан подвергается интенсивному метаболизму через CES1, CYP3A4 и глюкуронизацию. Эдоксабан может метаболизироваться в различные метаболиты, такие как M1 (гидролиз), M3 (конъюгация), M4 (CES1), M5 (CYP3A4), M6 (CYP3A4) и M7 (CYP3A4). Все мета-
болиты, включая наиболее распространенный метаболит М4, не вносят существенного вклада в антикоагулянтную активность. Метаболит М4 является субстратом для транспортера органических анионов 1в1 (OATP1B1). Изменения уровней OATP1B1 влияют на концентрацию эдоксабана и М4 в плазме крови [10].
ГенABCB1
Висследовании Vandell и др. изучалось влияние на фармакокинетику эдоксабана аллельного варианта генаABCB1 rs1045642, который кодирует Р-гликопротеин. Было установлено, что данный аллельный вариантгенанеоказываетвлияниянафармакокинетикуэдоксабана[8].
Ген SLCO1B1
Вработе Vandell и др. также исследовалось влияние полиморфизма rs4149056 гена SLCO1B1 на фармакокинетику эдоксабана. По ре-
64
зультатам исследования полиморфизм rs4149056 гена SLCO1B1 не оказывал влияния на фармакокинетику препарата. Но у носителей аллельного варианта гена SLCO1B1 было зарегистрировано увеличение концентрации метаболита эдоксабана, однако, этот факт не имел клинического значения, потому что доля метаболита составляет около 10% от концентрации основного вещества [8].
Внедавнем рандомизированном двойном слепом исследовании, сравнивающем эдоксабан с варфарином в лечении венозной тром-
боэмболии (Hokusai VTE), SNPs CYP2C9 (rs1799853 и rs1057910) и SNP VKORC1 (rs9923231) не оказали существенного влияния на риск развития крупных эпизодов кровотечения или клинического ответа у пациентов.
Врандомизированном двойном слепом исследовании, сравнивавшем эдоксабан с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий (AF-TIMI48), была отмечена тенденция к преимуществу эдоксабана по сравнению с варфарином по генотипам.
Mega et al также обнаружили, что пациенты с генотипами CYP2C9 (rs1799853 и rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) были более защище-
ны от раннего кровотечения при приеме эдоксабана по сравнению с варфарином [10].
Фармакогенетический метод оценки чувствительности к клопидогрелу
(цитируется по «Исследование Фармакогенетики Варфарина и Клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии» [11])
Антиагреганты входят в число лекарственных средств, жизненно необходимых больным с различными проявлениями атеротромбоза, включаяОКСсподъемомибезподъемасегментаST наЭКГ, стабильную стенокардию, ишемическую болезнь мозга и периферический атеросклероз. На протяжении более чем трех десятков лет основой антитромбоцитарной терапии продолжает оставаться АСК, эффективность которой подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями, включившими в общей сложности свыше 100.000 человек. К сожалению, назначение лишь одной АСК, особенно у больных высокого риска, не может обеспечить достаточного ан-
65