Примечание: р2-к, р1-к - достоверность различий между показателями в сравнении с группой контроля; р2-1, 3-2 - достоверность различий между 1-й, 2-й и 3-й группами. Отражены только значения р<0,05.
Состояние неспецифических факторов резистентности представлено в табл. 3. При ХХ без МС (1-я группа) выявили снижение уровня ФЧ и ФР (р<0,05), повышение метаболической активности нейтрофилов (НСТ-тест на 27,6 %, ИАН на 41,2 %) (р<0,001) на фоне снижения НСТР на 13,8 % (р<0,05) и ИАНР на 14,4 % (р<0,001) по сравнению с контролем. Во 2-й группе по сравнению с 1-й и 3-й группами отмечен рост показателей, отражающих активность окислительного метаболизма нейтрофилов (уровень НСТ-теста повысился на 28,6 % и 31,4 %, уровень ИАН - на 25 % и 40 % соответственно) на фоне снижения их функционального резерва (НСТР и ИАНР) и фагоцитарной активности (ФЧ, ФЧР, ФР). В доступной литературе мы не нашли сведений об особенностях окислительного метаболизма нейтрофилов при МС. По-видимому, усиление спонтанной генерации активных форм кислорода фагоцитами при ХХ и формировании МС имеет компенсаторный характер. У пациентов 1-й группы уровень IgA на 15,3 % превышал таковой у здоровых, что связано с воспалением в желчном пузыре.
Таблица 3
Состояние фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов с хроническим холециститом и метаболическим синдромом
|
Показатели |
Контроль (n=33) |
1группа, ХХ без МС (n=50) |
2 группа, ХХ с МС (n=77) |
3 группа, МС без ХХ (n=25) |
|
|
ФАН, % |
61,8±1,1 |
61,1±1,5 |
60,2±1,3 |
63,6±1,6 |
|
|
ФР, у.е. |
1,10±0,02 |
1,04±0,02 р1-к < 0,05 |
0,97±0,03 р2-к < 0,001 р2-1< 0,05 |
1,11±0,04 р3-2 < 0,05 |
|
|
ФЧ, у.е. |
4,0±0,2 |
3,49±0,15 р1-к < 0,05 |
3,29±0,18 р2-к < 0,05 |
3,79±0,14 р3-2 < 0,05 |
|
|
ФЧР, у.е. |
1,11±0,04 |
1,08±0,02 |
1,01±0,02 р2-к < 0,05 |
1,14±0,06 р3-2 < 0,05 |
|
|
НСТ-тест, % |
10,1±0,7 |
12,9±1,1 р1-к < 0,05 |
16,6±0,9 р2-к < 0,001 р2-1 < 0,05 |
11,4±0,9 р3-2 < 0,001 |
|
|
НСТР, у.е. |
1,30±0,05 |
1,12±0,03 р1-к < 0,05 |
1,09±0,03 р2-к < 0,001 |
1,38±0,09 р3-2 < 0,01 |
|
|
ИАН, % |
0,14±0,02 |
0,20±0,02 р1-к < 0,05 |
0,25±0,05 р2-к < 0,05 |
0,15±0,01 р3-2 < 0,05 |
|
|
ИАНР, у.е. |
1,32±0,05 |
1,13±0,02 р1-к < 0,001 |
1,07±0, 01 р2-к < 0,001 р2-1 < 0,01 |
1,39±0,06 р3-2 < 0,001 |
|
|
Ig A, мг/мл |
1,63±0,05 |
1,88±0,07 р1-к < 0,01 |
1,74±0,06 |
1,58±0,05 р3-2 < 0,05 |
|
|
Ig G, мг/мл |
9,7±0,2 |
10,1±0,2 |
10,4±0,2 р2-к,< 0,05 |
10,0±0,3 |
Примечание: р 2-к, р 1-к - достоверность различий между показателями в сравнении с группой контроля; р 2-1, 3-2 - достоверность различий между 1-й, 2-й и 3-й группами. Отражены только значения р<0,05.
При сочетанном течении ХХ и МС (2-я группа) отмечали повышение содержания IgG по сравнению с контролем и IgA по сравнению с показателями 3-й группы (р<0,05). Стимуляция гуморального иммунитета при сочетанном течении ХХ и МС может быть связана с гиперинсулинемией и активацией процессов ПОЛ-АОЗ, так как модифицированные пероксидацией и гликолизированием липопротеины являются эндогенными патогенами и способны вызывать образование иммунных комплексов (Исаков Д.В., 2004; Козлов В.А, и др., 2008).
Анализ полученных результатов, показал, что при ХХ, ассоциированном с МС, развивается более выраженная системная воспалительная реакция, создающая условия для нарушения функционирования системы иммунитета.
Риск развития метаболического синдрома у пациентов с хроническим холециститом. Для выявления патогенетически значимых иммуно-метаболических параметров и определения критериев риска развития МС при ХХ использовали канонический корреляционный, кластерный и многомерный регрессионный анализы. Для оценки корреляционных связей проведено структурирование изучаемых параметров в группы переменных: х1 - гемодинамические показатели; х2 - антропометрические параметры (маркеры АО); х3 - медиаторы воспаления; х4 - показатели липидного обмена; х5 - показатели углеводного обмена; х6 - апоВ и апоА1; х7 - система ПОЛ-АОЗ; х8 - клеточное звено иммунитета; х9 - гуморальное звено иммунитета; х10 - фагоцитарное звено иммунитета. Межсистемные взаимосвязи оценивали по количеству выявленных зависимостей (n) и величине коэффициента корреляции (r). Связь считалась сильной при r = 0,7-0,9, средней - при r = 0,41-0,69 и слабой - при r = 0,4. Для каждой группы переменных и группы в целом вычисляли интегральный индекс (ИИ), который выражали частным от деления суммы коэффициента корреляции (? r) на число межсистемных связей (n) (Глинский В.В., 2002). Включение сложных адаптационных механизмов у пациентов с хроническим холециститом нашло свое отражение в напряженности и структуре корреляционных межсистемных связей. В ответной реакции организма у пациентов 1-й группы задействовано 8 систем из 10 изучаемых, число межсистемных связей составило 26 (табл. 4).
Таблица 4
Канонические корреляционные связи (r) у пациентов 1-й группы
|
Группы переменных |
х1 |
х2 |
х3 |
х4 |
х5 |
х6 |
х7 |
х8 |
х9 |
х10 |
|
|
х1 |
|||||||||||
|
х2 |
0,82** |
0,82* |
|||||||||
|
х3 |
0,82** |
0,81** |
0,75* |
0,87* |
0,73* |
0,77* |
|||||
|
х4 |
0,57* |
0,89* |
|||||||||
|
х5 |
|||||||||||
|
х6 |
0,82* |
0,81** |
0,63* |
0,85*** |
0,91* |
||||||
|
х7 |
0,75* |
0,57* |
0,63* |
||||||||
|
х8 |
0,87* |
0,89* |
0,63* |
0,63* |
|||||||
|
х9 |
0,73* |
0,85*** |
|||||||||
|
х10 |
0,77* |
0,91* |
|||||||||
|
ИИ |
0,82 |
0,79 |
0,73 |
0,80 |
0,65 |
0,76 |
0,79 |
0,84 |
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; пустые ячейки - связи статистически незначимые.
Максимальное количество канонических зависимостей выявлено для групп показателей, характеризующих медиаторы воспаления (х3, n=6, ИИ=0,79), аполипопротеины (х6, n=5, ИИ=0,8), клеточный иммунитет (х8, n=4, ИИ=0,76) и систему ПОЛ-АОЗ (х7, n=3, ИИ=0,65).
У пациентов 2-й группы в патологический процесс вовлечены практически все системы, количество канонических зависимостей увеличилось в 2 раза по сравнению с 1-й группой (n=40) (табл. 5).
Таблица 5
Канонические корреляционные связи (r) у пациентов 2-й группы
|
Группы переменных |
х1 |
х2 |
х3 |
х4 |
х5 |
х6 |
х7 |
х8 |
х9 |
х10 |
|
|
х1 |
0,42*** |
0,64* |
0,58** |
0,84** |
|||||||
|
х2 |
0,42*** |
0,8* |
0,42** |
0,82** |
0,45* |
||||||
|
х3 |
0,64* |
0,8* |
0,74** |
0,8* |
0,66** |
0,8* |
|||||
|
х4 |
0,42** |
0,74** |
0,85** |
0,46* |
0,74* |
||||||
|
х5 |
0,82** |
0,85** |
0,81** |
||||||||
|
х6 |
0,63* |
||||||||||
|
х7 |
0,58** |
0,45* |
0,46* |
0,63* |
0,77** |
0,62* |
|||||
|
х8 |
0,8* |
0,74* |
0,9** |
||||||||
|
х9 |
0,7** |
0,81*** |
0,77*** |
||||||||
|
х10 |
0,84** |
0,8* |
0,62* |
0,9** |
|||||||
|
ИИ |
0,62 |
0,59 |
0,74 |
0,64 |
0,83 |
0,63 |
0,59 |
0,81 |
0,75 |
0,79 |
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; пустые ячейки - связи статистически незначимые.
Наиболее важными системами, оказывающими влияние на клинико-метаболическую стабильность организма, по количеству взаимосвязей стали 6 групп показателей. К ним отнесли медиаторы воспаления (х3, n=6, ИИ=0,74), систему ПОЛ-АОЗ (х7, n=6, ИИ=0,59), параметры липидного обмена (х4, n=5, ИИ=0,64), фагоцитарного звена иммунитета (х10, n=4, ИИ=0,79), гемодинамики (х1, n=4, ИИ=0,62), антропометрические данные (х2, n=5, ИИ=0,59).
Для уточнения степени напряженности межсистемных связей в группах использовали интегральный индекс. При коморбидном течении ХХ и МС (2-я группа) отметили достоверное снижение ИИ (0,69) (p<0,001) по сравнению с его уровнем (0,76) у пациентов 1-й группы, что при большем количестве межсистемных канонических зависимостей говорит об иммуно-метаболической нестабильности организма.
Применение кластерного анализа позволило классифицировать больных ХХ по выраженности изменений клинико-функциональных и иммуно-метаболических показателей на три группы. По результатам многомерного регрессионного анализа выделены факторы, влияющие на формирование МС при ХХ. К ним отнесли 5 показателей, коэффициенты которых имели р<0,05, а именно: соотношение апоВ/апоА1, ХС ЛПВП, иммунорегуляторный индекс соотношения CD4+/CD8+, глюкоза сыворотки крови натощак, ФЧ.
С использованием установленных маркеров получено уравнение множественной линейной регрессии для определения оценки риска развития и прогрессирования МС у пациентов с ХХ:
СК = 2,52 + 0,92х(апоВ/апоА1) + 0,15х(глюкоза) - 0,47х( ХС ЛПВП) - 0,36х(CD4+/CD8+)- 0,15х(ФЧ),
где: СК - суммарный коэффициент степени иммуно-метаболических нарушений и риска развития МС у пациентов с ХХ, выражается в условных единицах; 2,52 - свободный член регрессии; 0,15, 0,92, 0,47, 0,36, 0,15 - коэффициенты при переменных.
Для определения риска развития МС по степени тяжести иммуно-метаболических нарушений у больных ХХ выделены пороговые значения СК:
- от 2,27до 2,59 у. ед. - минимальная степень иммуно-метаболических нарушений у пациентов с ХХ (риск развития МС низкий);
- от 2,60 до 2,86 у. ед. - средняя степень иммуно-метаболических нарушений у пациентов с ХХ (риск развития МС средний);
- выше 2,87 у. ед. - максимальная степень иммуно-метаболических нарушений у пациентов с ХХ (риск развития МС высокий);
- до 2,26 у. ед. - нулевой риск развития МС.
Знание пороговых значений суммарного коэффициента риска метаболического синдрома на практике позволяет прогнозировать риск развития и прогрессирования МС при ХХ.
Результаты исследования показали, что наличие хронического холецистита, как хронического воспалительного процесса, сопровождается системной воспалительной реакцией и служит причиной нарушения в системе иммунитета, углеводного и липидного обменов, что обуславливает высокий риск развития МС. Сочетанное течение МС и ХХ ухудшает клинические и иммуно-метаболические показатели у пациентов, что является дополнительным усугубляющим фактором (феномен взаимного отягощения) и способствует прогрессированию МС. По состоянию иммунной системы (клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета) наряду с показателями углеводного и липидного обмена можно прогнозировать формирование и прогрессирование МС у пациентов с ХХ.
ВЫВОДЫ
1. Хронический холецистит в период ремиссии сопровождается системной воспалительной реакцией, которая проявляется повышением уровней провоспалительного цитокина TNF-б и растворимого рецептора к TNF-б и нарастает при хроническом холецистите, ассоциированном с метаболическим синдромом.
2. При хроническом холецистите в период ремиссии развиваются изменения в иммунной системе, которые характеризуются гиперпродукцией клеток с рецепторами к CD25 и HLA-DR, IgA, усилением окислительного метаболизма нейтрофилов (НСТ-тест, ИАН) на фоне истощения их функционального резерва (НСТР, ИАНР) и снижения фагоцитарной активности (ФЧ, ФР).
3. При коморбидном течении хронического холецистита и метаболического синдрома усиливается дисбаланс в иммунной системе, связанный со снижением иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, повышением числа цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), CD25+ и HLA-DR+, нарастанием окислительного метаболизма нейтрофилов, дальнейшим снижением их функциональных резервов и фагоцитарной активности (ФЧ, ФР, ФЧР); стимулируется выработка IgG.
4. Для пациентов с хроническим холециститом характерна высокая частота развития метаболического синдрома. При хроническом некалькулезном холецистите метаболический синдром диагностируется в 43,4 % случаев, при желчнокаменной болезни - в 76,9 % случаев.
5. Коморбидное течение хронического холецистита и метаболического синдрома характеризуется длительным анамнезом хронического холецистита, преобладанием диспепсического синдрома, развитием неалкогольного стеатогепатита в 25,9 %.
6. Риск развития и прогрессирования метаболического синдрома при хроническом холецистите имеет прямую зависимость от уровня апопротеинового коэффициента атерогенности апоВ/апоА1 и обратную - от состояния неспецифической резистентности организма (ФЧ), клеточного звена иммунитета (иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+).