Материал: Лекарственная терапия артериальной гипертензии

Клиническая фармакология лекарственных средств применяемых при артериальной гипертензии

Частота артериальной гипертонии (АГ) среди населения составляет 10-20%). Это одна из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В 90-95% случаев АГ является признаком гипертонической болезни (ГБ), патологического состояния множественной этиологии и сложного патогенеза, проявляющегося стойкой длительной систолодиастолической гипертензией.

КРИТЕРИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Нормальный уровень АД зависит от возраста, пола, индивидуаль­ных особенностей человека и других факторов. В последнее время при­вычные нормы АД существенно пересмотрены. Согласно рекомендациям АД в диапазоне от 139/89 до 130/85 мм рг. ст., ранее считавшееся нормальным, теперь рассматривается, как “высокое нормальное”, а интервал от 140/90 до 159/94 мм рт. ст., бывшая пограничная АГ, перешел в разряд мягкой гипертензии. Нормальным считается АД в диапазоне от 130/85 до 120/80 мм рт.ст., а меньшие значения определяют как “оптимальные”, поскольку они связаны с соответственно меньшим риском сердечно-сосудистых катастроф.

Классификация АД

Для постановки диагноза АГ необходимо подтверждение повышения АД повторными измерениями в течение нескольких недель, а при выявлении мягкой АГ - в течение 2 мес.

Установлено, что уровень АД прямо связан с величиной рис­ка сердечно-сосудистых осложнении, причем эта связь hocит независимый, непрерывный и устойчивый характер. Так, снижение диастолического давления у гипертоников до 90-105 мм рт. ст., а систолического до 140-180 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 35-40%, а ишемической болезни сердца (ИБС) на 15-20%.

При анализе суточного профиля АД критическими считаются дневные показатели 140/90 мм рт. ст. и ночные 120/80 мм.рт.ст. Для количественной оценки величины «нагрузки давлением», оказываемой на органы-мишени, определяют индекс времени (ИВ), составля­ющий процент времени, когда в течение суток величины АД превы­шают критический (“безопасный”) уровень.

Суточный ритм АД оценивают на основе степени его ночного сни­жения (СНСАД), которую определяют как разницу между средним АД за день и за ночь, выраженную в процентах по отношению сред­нему АД за день: СНСАД =( АДдень-АДночн / АДдень * 100%.

Оптимальной признается СНСАД от 10 до 20%. При этом низкий и высокий показатели, а также устойчивые ночные подъемы АД потенциально опасны как факторы повреждения органов-мишеней, миокардиальных и церебральных катастроф. На основании СНСАД применяют схему классификации больных: «дипперы» - 10% < СНСАД< 20%>; «нон-дипперы - 0<СНСАД< l0%; “гипердипперы” - 20%, < СНСАД: “найт-пикеры” - СНСАД<0.

Недостаточная СНСАД наблюдается у ряда пациентов с ГБ (в том числе при атеросклерозе сонных артерий), она характерца так­же для злокачественной и вазоренальной гипертонии, хронической почечной недостаточности, синдрома Кушинга, застойной сердеч­ной недостаточности.

Повышенная вариабельность АД ассоциируется с изменениями органов мишеней (ангиопатия сетчатки, гипертрофия левого желу­дочка сердца) и ростом частоты атеросклероза сонных артерий. Нор­мативами критической вариабельности при мягкой и умеренной АГ являются: для систолического АД - 15/15 мм.рт.ст. (день/ночь), для диастолнческого 14/12 мм.рт.ст. (день/ночь). Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы од­ного из четырех критических значений.

Цели антигипергензивной терапии

1. Основная цель - снижение и поддержание АД на безопасном для здоровья пациента (в пределах возрастных или индивидуальных норм) уровне.

2. Уменьшение выраженности и прогрессирования структурных изменений сердца и сосудов - субстрата кардиальных и церебраль­ных осложнений болезни.

3. Снижение концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности для профилактики атеросклероза, усугубляющего со­судистые поражения, обусловленные гипертензией.

4. Уменьшение инсулинорезистентности, способствующей гиперсимпатикотонии, задержке натрия и воды, росту коагуляционного потенциала крови, повышению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и активации инсулиноподобных факторов роста, ус­коряющих развитие атеросклероза.

Основные принципы лечения гб

Лечение больною ГБ требует соблюдения ряда принципиальных положений.

1. Пациент должен знать перспективы и цели лечения, необходимость проводить его многие годы или всю жизнь, чётко представлять, что только длительная и устойчивая нормализация АД может улучшить состояние его сердца и сосудов, снизить риск тяжелых осложнений.

2. Необходим систематический контроль АД со стороны пациента.

3. Следует стремиться к снижению АД до уровня “оптимально­го” или “нормального” (ниже 130/85 мм рт.ст.) у молодых людей, людей среднего возраста, а также у больных сахарным диабетом. У пожилых пациентов приемлемо поддержание АД на уровне “высо­кого нормального” (ниже 140/90 мм рт.ст.). Чем выше общий кардиоваскулярный риск у данного пациента, тем упорней и настойчи­вей должно быть лечение гипертонии.

4. Лечение лиц с ПАГ и больных ГБ I стадии проводится, как правило, немедикаментозными методами - рациональная диета, сни­жение избыточной массы тела, борьба с гиподинамией, курением аутогенная тренировка, уменьшение психоэмоциональных перегрузок (лишь при отсутствии эффекта через 1 -3 мес. назначаются лекар­ственные средства). При ГБ II и III стадии непрерывная фармакотерапия осуществляется на фоне немедикаментозного лечения.

5. Медикаментозное лечение целесообразно начинать с умерен­ной дозировки препарата, увеличивая ее, если нужно, до полной дозы, которая назначается сразу лишь при тяжелом течении болезни. В начале лечения умело подобранным препаратом или их сочетанием можно “расшатать” даже самую устойчивую гипертензию. Не следует стремится к быстрому в течение ближайших 4-10 дней сни­жению АД, особенно у пожилых лиц, страдающих церебральным ате­росклерозом. Далее наступает фаза эффективного контроля АД с помощью достаточно больших доз препаратов. В третьей фазе лече­ния больные многие годы могут обходиться небольшими поддерживающими дозами лекарств, однако полная их отмена ведет к реци­диву гипертензии. Больной должен знать о возможных побочных эффектах назначенных препаратов, при возникновении которых следует обратиться к врачу для коррекции терапии.

6. При назначении лекарств необходимо учитывать клипико-патогенетические формы ГБ и сопутствующую патологию (ИБС, са­харный диабет и др.), индивидуальную реакцию больного на гипотензивные средства.

7. Использование сочетания лекарств должно основываться на знании фармакокинетики и фармакодинамики гипотензивных средств. Применение фиксированных (патентованных) лекарствен­ных смесей рационально после отработки дозировок каждого ком­понента.

8. Часто повторяющиеся гипертонические кризы - указание на необходимость коррективов в лечении больного, единичные кризы на фоне хорошо контролируемой гипертензии не являются показа­телем неэффективности терапии. На фоне применения препаратов длительного действия при эпизодах небольшого повышения АД до­пустимо самостоятельное применение больными препаратов быст­рого и короткого действия.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ

Классификация антигипергензивных средств

/. Нейротропные средства

1. Влияющие на сосудодвигательный центр

2. Симпатолитики

3.Ганглиоблокаторы

4.Блокаторы альфа-адренорецепторов

5.Бета-адреноблокаторы

//. Средства, действующие на гладкомышечные элементы сосудов

1. Миотропные спазмолитики

2. Антагонисты кальция

3. Активаторы калиевых каналов

///. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему

IV. Диуретики

V. Препараты других групп

1. Блокаторы серотониновых рецепторов

2. Простагландины

3. Другие средства

VI. Комбинированные препараты

1. Резерпип-содержащие

2. Содержащие бета-блокаторы

3. Содержащие антиангиотензиновые средства

Среди применяемых в настоящее время гипотензивных средств основными являются 4 группы диуретики, бета-адрепоблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИЛПФ). Кроме указанных в класси­фикации препаратов, в лечении АГ используют также седативные и гиполипидемические средства, антиагреганты, антигипоксанты, антиоксиданты.

Диуретики

Петлевые: Фурасемид, Этакриновия кислота, Буметанид, Пиретанид, Торсемид.

Действующие на проксимальный каналец:

осмотические диуретики – Mаннитол, Карбамид, Изосорбит, Калия ацетат.

ингибиторы карбоангидразы – Ацетазоламид, Этоксозоламид

Действующие на начальную часть дистального канальца:

тиазидные сульфонамиды - Гидрохлортиазид, Политиазид, Циклопентиазид;

нетиазидные сульфонамиды Клопамид, Хлорталидон, Инданамид, Ксипамид.

Действующие на конечную часть дистального канальца:

конкурентные антагонисты альдостерона - Спиронолактон, Канреонат калия;

блокаторы транспорта Na - Tpuамтерен, Амилорид;

Комбинированные днуретики: Триампур, Модуретик.

Диуретики давно и широко применяются при лечении ГБ, одна­ко как средство монотерапии они уступают препаратам других групп и чаще применяются в комбинации.

Эффект диуретиков и вначале терапии обусловлен уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) за счёт выведения натрия и воды, далее (через 3-4 нед) за счёт снижения реактивности сосудов на симпатическую стимуляцию и периферического сопротивления со­судов в результате уменьшения отёка их стенки.

Показаны диуретики прежде всего при объёмзависимых формах ГБ. Применение их желательно на фоне низкосолевой диеты с бога­тым содержанием калия. При гипокалиемии назначают препараты калия (до 5-6 г/сут) и магния или добавляют калийсберегающие диуретики. Для определения целесообразности применения мочегонных у конкретного больного применяется проба с фуросемидом. В случа­ях, когда увеличение активности симпато-адреналовой и ренин-ангнотензин-альдостероновой системы преобладает над гипотензивным действием диуретиков, что проявляется преимущественным сниже­нием систолического АД при стабильном диастолическом, жаждой, тягой к солёной пище, тахикардией, дозу лекарства снижают и до­бавляют АК, ИЛПФ или БАБ.

Противопоказаны диуретики при тяжёлой почечной и печёночной недостаточности, непереносимости сульсфонамидов, кормлении грудью.

Побочные эффекты: гиповолемия и гипонатриемия, гипокалиемия и гипомагниемия (отсюда кардиотоксичность и угроза развития аритмии), гинерлипидемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам, нефро- и гепатотоксичность. Другие нежелатель­ные реакции: слабость, сонливость, головокружения, запоры, тошнота, снижение потенции, головная боль, судороги. При отмене час­то выражен синдром отдачи (быстрое увеличение ОЦК и содержа­ния натрия). Гипокалиемия особенно опасна при применении препаратов, удлиняющих QT (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты 1 группы).

Основные применяемые группы диуретиков обладают рядом осо­бенностей.

Петлевые диуретики, блокируя котрапспорт Na+, К+ и 2 Cl- в тол­стом отделе восходящего колена петли Генле, увеличивают диурез, снижают объем циркулирующей крови, возврат крови к сердцу, сни­жают сердечный выброс и, следовательно, артериальное давление. За счет увеличения синтеза вазодилятирующих простагландинов пет­левые диуретики расширяют артериолы и вены, снижают пред- и постнагрузку. Причем этот эффект наиболее выражен при внутривен­ном введении и проявляется до наступления мочегонного эффекта.

Петлевые диуретики - наиболее мощные мочегонные средства, об­ладающие быстрым и коротким эффектом, чаще используемые при гипертонических кризах, при резистентности к тиазидным диуретикам и при нарушении функции почек благодаря свойству увеличивать почечный кровоток и эффективности при почечной недостаточности.

Тиазидные' диуретики (наиболее широко используемая группа) блокируют в дистальном извитом капальце электронейтральный транспорт натрия и хлора через люминальную мембрану, тем самым увеличивают диурез и снижают объем циркулирующей крови, воз­врат крови к сердцу и вторично - сердечный выброс. Артериальное давление снижается. При длительном применении тиазидовых диу­ретиков (один месяц и более) диуретический эффект понижается. В этом случае в основе понижения артериального давления лежат следующие механизмы.

1. Усиление выведения Na и воды из сосудистой стенки, что при­водит к снижению реакции на прессорные воздействия.

2. Снижение чувствительности адренорецепторов к сосудосужи­вающему действию катехоламинов.

3. Повышение синтеза вазодилятирующих простагландинов.

Тиазиды чаще, чем петлевые диуретики, вызывают гипонатриемию, в больших дозах могут снижать почечный кровоток, малоэф­фективны при почечной недостаточности. Используются в комби­нации с калийсберегающими диуретиками,НАПФ, симпатолитиками и бета-блокаторами. Могут вызывать гиперкальциемию, тромбоцитопению, редко нейтропению.

Калийсберегающне слабые диуретики, эффективные при первич­ном и вторичном гиперальдостеронизме, способные вызывать гиперкалиемию. Чаще используются в комбинации с другими диуретиками.

Действующие на проксимальный каналец осмотические иног­да применяются при некоторых гипертонических кризах (опасно уве­личение ОЦК в первую фазу действия), ингибиторы карбоангидразы применяются только при отсутствии других диуретиков (из-за вы­зываемого ими метаболическою) ацидоза).

Гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлитиизид, нефрикс, эзидрекс) Является садним из основных диуретиков влечении ГБ. В зависи­мости от выраженности гипертензии применяется в дозах 25-150 (до 200) мг/сут в 1-3 приёма, обычно or 25 мг 1 раз утром до 150 мг в 3 приёма в первую половину дня, поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день утром, можно 1-3 раза в неделю. Начало действия - 2 ч. пик - 4 ч, длительность - 6-12 ч.

Другие тиазиды: политиазид, метиклотиазид более длительною действия (до 24-48 ч), но в общем сходны с гидрохлортиазидом.

Хлорталидон (оксодолин, гигротон)

Применяется в дозах 25-100 мг утром до еды. Поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день. Начало действия - 2 ч. пик - 2-6 ч, длительность - 48-72 ч. длительность действия больше, чем у гидрохлортиазида, чаще вызывает гипокалиемию.

Клопамид (бринальдикс)

Применяется в дозах 10-40 мг утром, поддерживающая доза 10-20 mг раз в день или через день. Начало действия - 1 -3 ч, длительность - 8-20 ч. и отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков повы­шает венозный тонус (показан больным с ортостатическими реакциями).

Индапамид (арифон, лескоприд, натриликс)

Обладает дополнительным вазодилатирующим действием, мало влияет на экскрецию калия, уровень глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови, имеет антиагрегантное действие. Применяется в дозах 1,25-5 мг утром, поддерживающая доза 1,25-2,5 мг раз в день. Начало действия - 1-3 ч, длительность до 38 ч, начало антигипертензивного действия через 1-2 нед, максимум к 8-й неделе.

Фуросемид (лазикc)

Вызывает быстрый, мощный, но непродолжительный диуретичес­кий эффект. Синдром отмены достаточно выражен. Фуросемид уси­ливает диурез фосфатов, кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, в отличие от этакриновой кислоты увеличива­ет экскрецию бикарбонатов и повышает рН мочи, но, как и этакриновая кислота, обладает ототоксичностью. Показан при почечной недо­статочности. Начало действия - 15-30 мин, ник действия - 1-2 ч, дли­тельность - 6-8 ч, максимум антигипертензивного действия - 3-4 дня.

Этакриновая кислота (урегит)

Несколько менее активна, чем фуросемид. Начало действия - че­рез 30 мин, пик действия - через 2 ч, длительность - 6-8 ч.

Tpuамтерен (птерофен, в виде фиксированных комбинации с гидрохлортиизидом - триампур комнозитум, диазид, максзид)

Обладает слабым гипотензивным действием, но эффективно умень­шает потерю калия в комбинации с гидрохлортиазидом или фуросемидом. У пожилых людей повышает риск развития гиперкалиемии и гипонатриемии, при сахарном диабете - гипергликемии. Применяется по 25-100 мг/сут, с дальнейшим индивидуальным подбором дозы (не более 300 мг/сут в 2 приема). При артериальной гипертонии часто используются комплексные препараты типа триампура по 1-2 табл. на прием 1-2 раза в сутки. Начало действия - 2-4 ч, пик действия 6-8 ч, длительность 7-9 ч.

Спиронолактон (верошпирон)