Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

при вирусных гепатитах [15, 24]. Одна из наиболее заметных функций α1-КГП – модуляция реакций клеток иммунной системы во время острофазной реакции [25]. Индукторами α1-КГП служат ИЛ-1, ИЛ-6, липополисахариды, глюкокортикоиды, а ингибиторами – растворимый рецептор ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β. Так, при отсутствии пусковых механизмов воспалительных процессов в организме, увеличение физиологического образования первичных продуктов ПОЛ на мембране клетки сопровождается усилением синтеза α1-КГП и активацией процесса его гликозилирования в аппарате Гольджи, что приводит к равновесию системы ПОЛ/АОЗ. Наличие отрицательной связи между сывороточным содержанием α1-КГП и конечного продукта ПОЛ объясняется антиоксидантным эффектом α1-КГП, секретируемого клетками, и проявляется снижением основания Шиффа на фоне увеличения α1-КГП [11, 25]. В условиях хронической HCV-инфекции взаимосвязь между процессами ПОЛ и темпами гликозилирования α1-КГП нарушается [10, 16, 31]. Представляет интерес оценка взаимоотношений α1-КГП и показателей, характеризующих перекисные процессы в организме при ХВГС с учетом цитокинового профиля и морфологических изменений в печени. Нами установлено, что в сыворотке крови наблюдалось достоверное увеличение содержания изучаемого показателя почти в 6 раз по сравнению с нормой (1020,2±60,8 мкг/мл против 220,0±38,2 мкг/мл, соответственно, р<0,001) [21, 22]. В то время как в супернатанте гепатобиоптатов уровень α1-КГП превышал нормальные значения более, чем в 8 раз и составил 1780,3±110,8 мкг/мл против 249,1±58,1 мкг/мл, соответственно, (р<0,001). Однако его антиоксидантная активность изменена. Это иллюстрируется отсутствием статистической достоверности корреляционной связи между конечным продуктом ПОЛ крови и уровнем α1-КГП в ткани печени у больных ХВГС (R=0,34, p=0,2). Вероятно, вследствие этого увеличивается интенсивность процессов перекисного окисления и происходит накопление конечных продуктов ПОЛ, что влияет на цитокиновую и морфологическую архитектонику пораженного органа-мишени. Доказательством этого служит наличие значимой корреляции между уровнем α1-КГП и локальным содержанием цитокинов, таких как ИЛ-1α, ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНО-α (R=0,61, p<0,05; R=0,71, p<0,01; R=0,29, p<0,05 и R=0,54, p<0,01). Кроме этого, обнаружена значимая корреляция изучаемого показателя с активностью стадии (фиброзом) хронического процесса в печени (при FI – R=0,45, p<0,01; при FII – R=0,55, p<0,01 и при FIII – R=0,47, p<0,05). Результаты исследований свидетельствуют о том, что при хронической HCV-инфекции в организме развиваются количе-

ственные изменения белков острой фазы воспаления, в частности α1КГП, обладающих антиоксидантными свойствами, разобщаются связи между продукцией белков острой фазы и синтезом промежуточных продуктов ПОЛ. Вследствие этого увеличивается интесивность процессов перекисного окисления и происходит накопление конечных продуктов ПОЛ, что позволяет рассматривать печень как орган-ми- шень окислительного повреждения.

Таким образом, гомеостатические системы функционируют при тесном взаимодействии многих составляющих их компонентов, тем самым определяя степень устойчивости организма к повреждающему воздействию различных болезнетворных факторов, в том числе вирусов гепатита. Результаты проведенных нами исследований роли механизмов деструкции липидов клеточных мембран во взаимосвязи с биохимическими, иммунными процессами и морфологическими показателями при ХВГС могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенеза ХВГС, совершенствования методов диагностики, прогнозирования, оптимизации лечения и профилактики прогрессирующего течения заболевания.

Нами изучены возможная роль нитроксидергических процессов в патогенезе ХВГС [20, 21] и суммарная сывороточная концентрация конечных стабильных метаболитов NO (нитритов и нитратов), отражающая содержание оксида азота в крови. Кроме того, определен состав этих метаболитов в гепатобиоптатах исследуемых больных. Проведенные исследования выявили повышение уровней содержания метаболитов оксида азота как в сыворотке крови, так и локально, что составило 27,5±2,3 мкМ/л и 21,8±3,5 мкМ/л, соответственно, против 5,44±0,12 мкМ/л и 1,4±0,2 мкМ/л в норме (р<0,01). Обращает внимание значительное увеличение изучаемого показателя в супернатанте гепатобиоптатов (почти в 20 раз по сравнению с нормальным), что указывает на преобладание местных механизмов нарушений нитроксидергических процессов при хронической HCV-инфекции в органе-мишени. При анализе содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови в зависимости от биохимической интенсивности обнаружено его значительное повышение при активности более двух норм (24,7±1,9 мкМ/л против 5,44±0,12 мкМ/л в контроле), без тенденции с нарастанию показателя в процессе увеличения цитолиза. Так, при АлАТ более 5 норм уровень метаболитов оксида азота в сыворотке крови составил 25,2±1,1 мкМ/л, что статистически не было отличным от показателей при низкой активности (р>0,05). В ходе исследования локального уровня метаболитов оксида азота непосредственно в супернатанте гепатобиоптата опреде-

Таблица 29

Корреляции между показателями продуктов ПОЛ крови и концентрацией метаболитов оксида азота в разных биологических субстратах при ХВГС

Так, определена прямая слабая корреляционная связь между уровнем ИО и содержанием метаболитов NO в сыворотке крови (r=0,21, p<0,05) и прямая средней силы корреляционная связь между первым показателем и вторым на локальном уровне (r=0,62, p<0,01), что подтверждает более глубокие метаболические изменения на уровне ор- гана-мишени. Данные результаты подтверждает также выявленная слабая связь между содержанием в крови оснований Шиффа и сывороточным уровнем метаболитов NO (r=0,28, p<0,01) и прямая сильная корреляционная связь (r=0,82, p<0,01) между первым показателем и вторым на локальном уровне.

Установлено, что функционирование иммунной системы находится в тесной связи не только с процессами ПОЛ, но и синтезом NO. В связи с чем интересно было изучить взаимосвязи цитокиновой архитектоники с состоянием нитроксидергических процессов в организме больных ХВГС. С учетом полученных ранее данных, свидетельствующих о более выраженных изменениях цитокинового профиля и содержания метаболитов NO на локальном уровне, непосредственно в супернатантах гепатобиоптатов, был проведен корреляционный анализ именно этих показателей, отражающих местную иммунореактивность. Исследования позволили установить достоверные прямые корреляции локального уровня метаболитов NO и локальных концентраций ИЛ-1α и ФНО-α (r=0,76, p<0,01 и r=0,55, p<0,01, cоответственно). Высокий уровень генерации NO обусловлен активацией i-NOS, которая экспрессируется в гепатоцитах цитокинами ИЛ-1, ФНО-α, ИФН-γ [15, 20, 27]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что степень индукции провоспалительных цитокинов при обострении хронической HCV-инфекции определяет выраженность агрессии свободных кислородных радикалов в отношении печеночной клетки. Таким образом, в реализации окислительного стресса NO, как реактивная форма кислорода, принимает непосредственное участие при хронической HCV-инфекции. В результате исследований установлено, что уровень локального ИЛ-4 достоверно коррелировал с со-