8.Папаян Л.П. Плазменно – коагуляционное звено гемостаза // В кн.: Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. – СПб.:
СПбГМУ, 1999. – С. 10–19.
9.Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Система гемостаза // В кн.: Клиническая биохимия / Под ред. В.А. Ткачука. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГОЭТАР-
МЕД, 2004. – 512 с.
10.Практические занятия по патологической физиологии (методическое пособие для студентов педиатрических факультетов). Под редакцией проф. Н.Т. Шутовой. – Ленинград: 1974. – ЛПМИ, 199 с., илл.
15
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
Воспаление – местный типовой защитно-приспособительный патологический процесс, развивающийся в васкуляризованных тканях в ответ на повреждение, обеспечивающий мобилизацию защитных систем организма, направленных на ослабление, локализацию и элиминацию повреждающих (флогогенных) агентов и ликвидацию последствий повреждения. Механизмы воспаления требуют наличия сформированной сети кровеносных сосудов (обеспечение быстрого и массивного притока в очаг повреждения клеточных и гуморальных эффекторов воспаления), поэтому воспалительные процессы могут развиваться в неваскуляризированных органах и тканях лишь по мере активации в них ангиогенеза.
Классические клинические признаки воспаления – покраснение (rubor), повышение температуры (calor), отек (tumor) и боль (dolor) в области воспалительного очага и нарушение функции пораженного органа/ткани (functio laesae) известны в практической медицине со времен античных авторов.
Флогогенные агенты – любые факторы физической, химической или биологической природы, способные в определенных условиях непосредственно или опосредованно вызвать развитие воспаления в органах и тканях организма:
I. ФЛОГОГЕНЫ НЕПОСРЕДСТВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ – физические (механическое повреждение, ионизирующая радиация, высокие/низкие температуры и т.д.) или химические агенты (органические и неорганические соединения, способные вступать в химические реакции со структурными компонентами клеток и/или межклеточного вещества: кислоты, щелочи, растворители, тяжелые металлы);
II. ФЛОГОГЕНЫ ОПОСРЕДОВАННОГО ТИПА №1 – микробиологические
изоологические объекты, способные к инвазии, колонизации, а затем деструкции тканей и органов организма продуктами своей жизнедеятельности;
III. ФЛОГОГЕНЫ ОПОСРЕДОВАННОГО ТИПА №2 – клеточные и гуморальные эффекторы иммунной системы при развитии аллергии в сенсибилизированном организме, в том числе аутоаллергии при срыве механизма толерантности к собственным антигенам.
Воспаление состоит из трех взаимосвязанных компонентов: альтерации (А), экссудации (Э) и пролиферации (П). Компоненты воспаления, взаимно сменяя
иусиливая друг друга, могут протекать параллельно в различных областях одного очага воспаления.
Альтерация – структурно-функциональные изменения клеток и тканей организма, возникающие под действием повреждающих факторов или при акти-
16
вации защитных систем организма. Различают первичную и вторичную альтерацию.
Первичная альтерация – комплекс морфологических, физиологических и биохимических изменений в тканях организма в результате непосредственного воздействия повреждающего фактора. Характер, длительность и массивность первичной альтерации зависят от природы причинного фактора, интенсивности и масштабов его взаимодействия с организмом.
Вторичная альтерация – комплекс морфологических, физиологических и биохимических изменений в тканях организма при активации клеточных и, особенно, гуморальных эффекторов воспаления. Вторичная альтерация затрагивает не только непосредственно область первичного повреждения, но и рядом расположенные ткани и является ярким примером порой избыточного действия защитных систем организма. Биологический смысл вторичной альтерации – ослабление, локализация, деструкция и элиминация (или создание для нее необходимых предпосылок) флогогенного агента. Ярким примером вторичной альтерации является расплавление соседних неповрежденных клеток под действием лизосомальных ферментов непосредственно поврежденных клеток.
Гуморальные эффекторы воспаления. В эту группу относятся любые хи-
мические соединения, секретируемые клетками (или выделяющимися при их разрушении) и/или содержащиеся в интерстициальном матриксе. К ним относят медиаторы воспаления, цитокины, коагуляционное звено системы гемостаза, гуморальные эффекторы иммунной системы – иммуноглобулины и система комплемента и т.д.
Первым, кто de facto постулировал медиаторное объяснение динамики воспаления был английский патолог Томас ЛЬЮИС (1927) – предположил медиаторную роль первого из аутокоидов – ГИСТАМИНА.
Вэли МЕНКИН химически разделил фракции выпота, содержащие факторы, способные спровоцировать различные компоненты воспаления и выделил некоторые хемоаттрактанты.
Вначале 50-х годов (1951) К. де ДЮВ показал важную роль лизосом и пероксисом в ходе развития воспаления.
В50–70е гг. учение о воспалении обогатилось представлениями о роли МЕДИАТОРОВ ФОСФОЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ. В 80е гг. – интерес исследователей прикован к медиаторам пептидной природы (НЕЙРОПЕПТИДЫ, ИНТЕРЛЕЙКИНЫ). И, наконец, в конце 20 столетия, сформировались представления о МАК (молекулы клеточной адгезии) и роли МАК при самых разнообразных формах межклеточных взаимодействий при воспалении.
Медиаторы воспаления – сборная группа соединений, образующихся или активирующихся, действующих и впоследствии инактивирующихся или разрушающихся в очаге воспаления, способных оказывать воздействие на клетки
иэлементы стромы тканей в области воспаления, вызывая альтеративные изменения, способных выполнять сигнальную и регуляторную функции для кле- ток-эффекторов воспаления. При выходе (прорыве) за пределы воспалительного очага при недостаточности локализации воспаления медиаторы воспаления способны вызывать и системные эффекты (системные проявления/осложнения
17
воспаления (например, лихорадка) или синдром системных реакций при вос-
палении (SIRS)).
Основные группы медиаторов воспаления [1, 2]:
1.Вазоактивные соединения: медиаторы арахидоновой кислоты, гистамин, оксид азота (II), биогенные амины, дефенсины, фактор активации тромбоцитов.
2.Хемоаттрактанты: компоненты системы комплемента (С4а, С3а, С5а), лейкотриены, липоксины.
3.Цитотоксины/цитолизины: свободные радикалы, компоненты системы комплемента, MMPs, ферменты лейкоцитов и макрофагов (эластаза, коллагеназа, нейраминидаза и т.д.).
4.Активаторы системы гемостаза/антигемостаза: тромбопластин,
АТФ/АДФ, факторы системы свертывания, активаторы плазминогена. Арахидоновая кислота – эйкозатетраеновая полиненасыщенная жирная ки-
слота, образующаяся в ходе ферментативного метаболизма фосфолипидов (фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола) клеточных мембран. Дальнейший метаболизм арахидоновой кислоты приводит к образованию целого ряда соединений, обладающих высокой провоспалительной активностью.
Циклооксигеназный механизм метаболизма арахидоновой кислоты опосредован работой фермента циклооксигеназы (изоформы СОХ-1, СОХ-2) и приводит
кобразованию простогландинов (PG) – соединений, способствующие вазодилятации, бронходилятации, нарушению провоспалительной активности лейкоци-
тов, и тромбоксана А2 (ТХА2) – способствующего вазоконстрикции, бронхоконстрикции, активации клеток-эффекторов воспаления, особенно тромбоцитов [2]. Схемы терапии, включающие в себя аспирин, способны частично переключать циклооксигеназный путь на образование липоксинов.
Липоксигеназный механизм метаболизма арахидоновой кислоты опосредован работой фермента липооксигеназы (LOX) и приводит к образованию лейкотриенов (LT) – соединений, способствующих мощной бронхоконстрикции и сокращению паренхимы легких, вазодилятации и увеличению проницаемости кровеносных сосудов, активации клеток-эффекторов воспаления, особенно макрофагов, и обладающих хемоаттрактирующими свойствами, и липоксинов (LX) – соединений, активирующих провоспалительные свойства лейкоцитов и эндотелиоцитов, обладающих сильным хемоаттрактирующим действием [2].
Цитокины – сборная группа низкомолекулярных соединений, как правило, пептидной природы, продуцируемых любыми клетками организма и выполняющих преимущественно сигнальную и регуляторную роль в физиологических и патологических процессах. Различают следующие группы цитокинов, имеющих большое значение в развитии, поддержании и ингибировании воспаления [2]:
1.Интерлейкины (IL-1, IL-2, IL-8, IL-10…) – преимущественно синтезируются лейкоцитами и макрофагами, способствуют активации клеток-эффекторов воспаления и усиления их провоспалительных свойств.
2.Факторы роста и колониестимулирующие факторы (VEGF, PGF, GMCSF…) – стимуляция пролиферации клеток-предшественников форменных элементов крови, ангиогенеза, развития соединительной ткани.
18
3.Интерфероны (IFα, IFβ, IFγ) – эволюционно выработанные гуморальные факторы противовирусной защиты, способствуют активации лейкоцитов крови.
4.Хемокины (CXC, XC…) – группа молекул, обеспечивающих миграцию клеток организма в норме и патологии; при воспалении являются мощными хемоаттрактирующими веществами.
5.Общие, неклассифицируемые провоспалительные цитокины (TNF-α, TNF-β, IL-1…) – сборная группа цитокинов, обеспечивающих системные проявления воспаления: лихорадку, слабость, гемодинамические нарушения
ит.п.
Клетки-эффекторы воспаления. В принципе, любые клетки в очаге повреждения принимают участие в развитии процесса воспаления, однако, в классической патофизиологии к клеткам-эффекторам воспаления прежде всего относят лейкоциты периферической крови и тканевые макрофаги различного гистогенеза и мастоциты. Роль клеточного звена заключается в непосредственной деструкции и элиминации флогогенных агентов и поврежденных структур организма (фагоцитоз, АЗКЦ) и в продукции цитокинов и медиаторов воспаления.
Клетки-эффекторы воспаления способны к хемотаксису – активному перемещению в очаг воспаления по градиенту концентрации хемоаттрактантов (медиаторы воспаления, сигнальные цитокины, фрагменты поврежденных клеток и флогогенных агентов и сами флогогенные агенты). Тканевые макрофаги располагаются непосредственно в эпицентре разворачивающихся событий и их перемещение носит локальный характер и, как правило, ограничено тканью/органом в которых они находятся. Лейкоциты периферической крови на пути к очагу воспаления проходят сложный процесс выхода из кровеносного сосуда в интерстициальное пространство (эмиграция) и хемотаксиса в область повреждения (миграция).
Эмиграция – генетически запрограммированный физиологический процесс перехода лейкоцитов из периферической крови в ткани организма через стенку кровеносного сосуда. В норме происходит на участке капилляров и посткапиллярных венул микроциркуляторного русла и опосредована элетростатическим взаимодействием и экспрессией на мембранах лейкоцитов и эндотелиоцитов сосудов молекул клеточной адгезии и специализированных рецепторов.
Группы молекул клеточной адгезии [2, 3]:
1.Селектины (CD62) – трансмембранные соединения, обеспечивающие роллинг и маргинацию лейкоцитов. Различают Р-, Е- и L-селектины (CD62P, CD62E, CD62L).
2.Адрессины – высокоспециализированные гликопротеиды (CD34, ESL-1, PSGL-1), экспрессированные на венулах лимфоидных органов и обеспечивающие в первую очередь эмиграцию лимфоцитов.
3.Интегрины – группа соединений (CD11a/CD18, CD11b/CD18), обеспечивающих взаимную адгезию в системах «клетка-субстрат» и «клетка-клетка». Интегрины реализовывают свои функции на всех стадиях эмиграции лейкоцитов, но их значение возрастает на поздних стадиях (агрегация и собственно эмиграция).
19