4.Суперсемейство иммуноглобулинов (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1) –
группа молекул адгезии клеток, экспрессированных преимущественно на эндотелиоцитах, определяющих эмиграцию лейкоцитов в норме и их селективную эмиграцию в патологии.
Стадии эмиграции лейкоцитов [1]:
1.Роллинг – переход циркулирующих в крови лейкоцитов из осевого кровотока в пристеночный, первичное взаимодействие с эндотелиоцитами – «перекатывание» по эндотелиальному слою. Молекулы клеточной адгезии, обеспечивающие механизм роллинга: L-, Р- и Е-selectins.
2.Адгезия – прикрепление лейкоцита к мембране эндотелицита с прочной фиксацией на стенке кровеносного сосуда. Молекулы клеточной адгезии, обеспечивающие механизм адгезии: ICAM-1, VCAM-1, β1-, β2-integrins.
3.Агрегация – аккумулирование пристеночного пула лейкоцитов. Молекулы клеточной адгезии, обеспечивающие механизм адгезии: P-selectin, CD11a/CD18, CD11b/CD18.
4.Собственно эмиграция, диапедез – выход лейкоцитов в интерстициальное пространство через слои стенки кровеносного сосуда. Молекулы клеточной адгезии, обеспечивающие механизмы эмиграции: PECAM-1, ICAM-1, VCAM-1,
β2-integrins.
Эмиграция завершается выходом лейкоцита в интерстициальное пространство и переходит в стадию миграции – активного амебоидного перемещения лейкоцита в толще тканей в очаг воспаления по градиенту хемоаттрактирующих веществ. По сути, миграция – это первая стадия процесса фагоцитоза (хемотаксис).
Фагоцитоз – процесс активного захвата и деструкции экзогенных объектов
исобственных поврежденных/стареющих клеток и их фрагментов фагоцитами (лейкоцитами, микрофагами). Явление фагоцитоза, филогенетически древнего, высокоэффективного механизма иммунитета, было открыто великим русским исследователем, нобелевским лауреатом И.И. Мечниковым.
Стадии фагоцитоза:
1.Приближение (хемотаксис) – направленное движение фагоцита в направлении фагоцитрируемого объекта по градиенту концентрации хемоаттрактантов. Помимо хемотаксиса ряд исследователей выделяют хемокинез – ненаправленное, хаотическое движение фагоцита вследствие его активации медиаторами воспаления.
2.Распознавание объекта и адгезия – рецепторный и/или электростатический процесс непосредственного контакта мембраны фагоцита(ов) с фагоцитируемым объектом, связанный с распознаванием доступных, поверхностных детерминант объекта-мишени рецепторами фагоцитов и приводящий к активации метаболических процессов в фагоците(ах).
3.Поглощение объекта – динамичный, стадийный процесс перевода объек- та-мишени в цитоплазму фагоцита, его полное окружение фагосомой, созданной путём инвагинации и замыкания участка клеточной мембраны.
4.«Переваривание» - биодеградация объекта – кислород-зависимые (сво-
бодные радикалы, галогенизация) и кислород-независимые (протеолитические
20
ферменты, катионные белки, лактоферрин, лизоцим) механизмы разрушения объекта при слиянии фагосомы с лизосомами и вакуолями фагоцита.
Фагоцит способен полностью утилизировать объект или после процессинга ассоциировать его фрагменты с белками главного комплекса гистосовместимости и презентировать такой антиген-содержащий комплекс на своей мембране. Иногда часть разрушенных фрагментов фагоцитированного материала выделяются в окружающую среду, иногда объект целиком или в фрагментированном виде сохраняется фагоцитом в своей цитоплазме. Деградация объекта возможна
ивнеклеточным способом, без перевода его в цитоплазму фагоцита. Это характерно для взаимодействия фагоцита с крупными объектами, превышающими его по размеру. При этом происходит экзоцитоз содержимого гранул с их «изливанием» на объект фагоцитоза – непосредственное повреждение объекта, снижение его функциональной активности и привлечение в эту область большого количества других фагоцитов. Существенным минусом такого способа является неизбирательное повреждение всех близлежащих клеточных структур
иинтерстициального матрикса.
Роль клеток-эффекторов воспаления в развитии воспалительного процесса
Нейтрофилы (полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты) –
группа гранулоцитов, окрашивающихся при стандартных гистологических методах как кислыми, так и основными красителями и составляющих в норме 45 – 75% всего пула лейкоцитов в периферической крови. Фагоцитоз – одна из главных функций нейтрофилов. Высокая численность нейтрофильных гранулоцитов, быстрое перемещение в очаг воспаления и их фагоцитарная активность формируют мощный, высокоэффективный, эволюционно апробированный противоинфекционный барьер организма. Нейтрофилы способны продуцировать значительное число медиаторов воспаления, ферментов, протеинов острой фазы и цитокинов, оказывающих влияние на все компоненты воспаления (свободные радикалы, протеолитические ферменты, фосфолипаза, катионные протеины, лизоцим, IL8, TNF-α) и позволяющих им взаимодействовать с другими клетками-эффекторами воспалительного процесса (макрофагами любого происхождения, лимфоцитами, эндотелиоцитами).
Эозинофилы (полиморфноядерные эозинофильные гранулоциты) – группа гранулоцитов, окрашивающихся при стандартных гистологических методах кислыми красителями и практически не способных воспринимать основную окраску. Классические эффекторы аллергических реакций и противопаразитарного ответа. Производят элиминацию медиаторов воспаления и биологически активных соединений, обеспечивая стихание воспалительных процессов. Эозинофилы, помимо медиаторов воспаления и регуляторных цитокинов, синтезируют большое количество уникальных веществ, характерных только для этих клеток и, в основном, имеющих противопаразитарный эффект: эозинофильный основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильный нейротоксин и др.
21
Базофилы (полиморфноядерные базофильные гранулоциты) и мастоци-
ты (тучные клетки). Базофилы – группа гранулоцитов, окрашивающихся при стандартных гистологических методах кислыми красителями и практически не способных воспринимать основную окраску. Цитоплазма базофилов перенасыщена гранулами, зачастую препятствующими рассмотрению ядра этих клеток при световой микроскопии. Мастоциты – группа клеток костномозгового происхождения, ассоциированных с соединительной тканью (соединительнот-
канные мастоциты) и слизистыми оболочками органов (слизистые мастоци-
ты), контактирующих с окружающей средой (ЖКТ, дыхательная и мочевыделительная системы). Мастоциты располагаются преимущественно в периваскулярной и периневральной зонах и являются центральными клетками аллергических реакций немедленного типа; мембрана содержит большое количество рецепторов к реагиновым антителам, соединение с которыми вызывает дегрануляцию клеток с выбросом содержимого гранул.
Объединение базофилов и мастоцитов в одну группу носит искусственный характер и обусловлено сходством функций в воспалительном процессе. Клетки обеспечивают развитие воспалительных и аллергических реакций за счет наличия на мембранах большого количества рецепторов к реагиновым антителам (IgE), секрецией соединений, обладающих провоспалительной активностью (гистамин, гликозаминогликаны, простогландины/лейкотриены, активаторы и хемоаттрактанты эозинофилов, цитокины, фактор активации тромбоцитов и пр.) и вызывающих вазодилятацию, усиление кровоснабжения тканей и проницаемости сосудистой стенки, активацию ангиогенеза и привлечение в область дегрануляции эозинофилов и других лейкоцитов.
Моноциты – группа агранулоцитов периферической крови, содержащих несегментированное бобовидное ядро. Эмигрирующие из кровеносной системы моноциты пополняют пул макрофагальных клеток. Макрофаги, помимо высокой фагоцитарной активности – основного вида их деятельности, обладают способностью регулировать активность воспалительных и иммунных процессов, усиливать/ослаблять работу гемостатических механизмов посредством продукции цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, колониестимулирующие факторы), медиаторов воспаления (медиаторы арахидоновой кислоты, свободные радикалы, гидролазы, катионные белки, факторы системы свертывания) и протеолитических ферментов (MMPs, коллагеназа, эластаза) [2]. Макрофаги – основные клетки, обеспечивающие физиологический механизм элиминации циркулирующих иммунных комплексов.
Лимфоциты – группа агранулоцитов, содержащих округлое, занимающее большую часть объема клетки, ядро. Лимфоциты – основные эффекторы иммунной системы (см. глава «Патофизиология иммунной системы») и одни из главных эффекторов хронического воспаления. По морфологическим и функциональным признакам различают Т-, B- и NK лимфоциты.
Экссудация – комплекс процессов избыточного выхода (или недостаточного возвращения) плазмы крови из просвета кровеносного сосуда в интерстициальное пространство и эмиграции и миграции лейкоцитов. Результатом является «перенаполнение» периваскулярных участков тканей экссудатом (совокуп-
22
ность компонентов плазмы крови и форменных элементов) с формированием отека, отграничением зоны воспалительных изменений от участков неизмененной ткани и лейкоцитарной инфильтрацией воспалительного очага.
В зависимости от биохимического и морфологического состава различают следующие типы экссудатов: серозные, фибринозные, геморрагические, гнойные, гнилостные и смешанные.
Экссудат следует отличать от транссудата – избыточного накопления в интерстициальном пространстве плазменного компонента крови, практически лишенного форменных элементов и крупномолекулярных протеинов. Транссудат является следствием смещения точки равновесия механизма Старлинга (см. главу «Патофизиология микроциркуляции») в сторону усиления выхода плазмы в артериальной области капилляров из внутрисосудистого пространства в интерстициальное и снижения ее возврата в венозной области капилляров при увеличении гидростатического давления в микроциркуляторном русле (первичные и вторичные артериальные гипертензии, пассивная гиперемия различной этиологии) или снижении онкотического давления плазмы крови (гипопротеинемия при нефротическом синдроме, голодные отеки).
Экссудативный компонент воспаления тесно связан со стадийными струк- турно-функциональными изменениями микроциркуляторного русла. Первоначально, вследствие непосредственного воздействия флогогенного агента на элементы сосудистой стенки (гладкомышечные клетки, эндотелий), периваскулярную зону, нервные центры, волокна и окончания происходит кратковременный спазм кровеносных сосудов с развитием ишемии области повреждения.
Вторая стадия сосудистых изменений – активная гиперемия – развивается после инактивации гуморальных факторов вазоконстрикции и ослабления нервных стимулов и протекает преимущественно по гуморальному («миопаралитическому») механизму. Биологический смысл активной гиперемии заключается в резком ускорении метаболических процессов в очаге воспаления и рядом расположенных областях, в массивном притоке клеточных и гуморальных эффекторов воспаления в зону повреждения.
Лавинообразное увеличение концентрации медиаторов воспаления приводит к прогрессивному замедлению скорости кровотока с переходом активной гиперемии в пассивную форму. Это явление связано с нарастающей активацией клеток-эффекторов воспалительного процесса (лейкоцитов, эндотелиоцитов, мастоцитов, тромбоцитов) и компонентов системы гемостаза. Происходит изменение физико-химических свойств крови и мембран форменных элементов и эндотелиоцитов с переходом ламинарного тока крови в турбулентный с параллельным развитием процесса тромбообразования в зоне поражения.
Тромбоз более выражен в венозной части кровеносного русла в силу струк- турно-функциональных особенностей эндотелия этой зоны по сравнению с артериальной областью. Дополнительно, замедлению тока крови способствует увеличение проницаемости кровеносных сосудов, развитие отека периваскулярной области со сдавливанием сосудов извне.
Прогрессирование пассивной гиперемии приводит к формированию стаза крови в очаге воспаления. Прекращение притока и выхода крови в области оча-
23
га поражения с одной стороны способствует развитию гипоксии и усилению альтеративных процессов, а с другой стороны создает необходимые предпосылки для формирования прочного барьера между очагом воспаления и неизмененными тканями организма. Барьерную функцию воспаления, помимо ограничения перемещения жидкости в очаге повреждения, создают пролиферативные механизмы.
Персистирование флогогенного агента, массивное разрушение тканей организма и нарушение барьерных функций воспаления способствуют развитию
синдрома системной воспалительной реакции (SIRS).
Системные проявления воспаления – лихорадка, анорексия, усиление гемопоэза, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и т.д., развиваются вследствие интенсивного синтеза цитокинов (TNF, IL-1,6 и др.) активированными клетками или при нарушении барьерной функции воспаления.
Пролиферация – завершающий компонент процесса воспаления, заключающийся в восстановлении (полном или частичном) структурнофункциональной целостности органа/ткани за счет размножения клеток (паренхиматозных и стромальных) и синтеза межклеточного вещества. Пролиферация начинается на периферических участках очага воспаления, в зоне, где слабее выражено действие клеточных и гуморальных эффекторов воспаления и происходит интенсивный синтез противовоспалительных медиаторов, ингибирующих механизмы альтерации и экссудации.
В развитии пролиферации можно выделить несколько стадий (звеньев):
1.Действие противовоспалительных гуморальных факторов (ингибиторы протеаз, антикоагулянты, антигипоксанты, антиоксиданты);
2.Активация пролиферации паренхиматозных клеток и фибробластов (EGF, VEGF, FAF, PGF, белки, ингибиторы каспазного цикла (IAPs), соматотропный гормон);
3.Активация синтеза межклеточного вещества и ангиогенеза (MMPs, VEGF, PGF, интегрины и другие молекулы клеточной адгезии);
4.Собственно восстановительные процессы, завершающие процесс воспаления (при остром воспалении) или стадию обострения (при хроническом воспалении).
По патогенезу и характеру развития воспалительного процесса различают
острое и хроническое воспаление.
Острое воспаление – эволюционно выработанный механизм первичного ответа защитных систем организма на повреждение, вызванное флогогенным агентом. Острое воспаление включает в себя все рассмотренные компоненты и завершается одним из трех сценариев:
1.Полное восстановление поврежденных органов и тканей: регенерация – восполнение дефекта клетками характерными для данной ткани (типично для быстрообновляемых тканей), фиброзирование – восполнение дефекта преимущественно за счет разрастания соединительной ткани (типично для медленнообновляемых тканей и для участков с резко нарушенным кровоснабжением).
24