Статья: Средства, действующие на холинергические синапсы

Средства, действующие на холинергические синапсы

Р.Н. Аляутдин

Локализация холинергических синапсов:

· внутренние органы, получающие постганглионарные парасимпатические волокна;

· вегетативные ганглии;

· мозговой слой надпочечников;

· каротидные клубочки;

· скелетные мышцы.

Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Этапы синтеза, хранения и высвобождения ацетилхолина одинаковы во всех холинергических нейронах. Специфические эффекты ацетилхолина, опосредуемые через холинергические синапсы, зависят преимущественно от типа синаптических холинорецепторов. Холинергические рецепторы подразделяют на два больших класса.

· Мускариновые холинорецепторы (м-холинорецепторы). Связаны с G-белками. Экспрессируются в синапсах всех парасимпатических и некоторых симпатических постганглионарных волокон, в ганглиях вегетативной нервной системы, в ЦНС.

· Никотиновые холинорецепторы (н-холинорецепторы) - лигандзависимые ионные каналы, расположенные на постсинаптической мембране во многих возбуждающих синапсах. Особенно важно упомянуть два типа н-холинорецепторов: в вегетативных ганглиях и скелетных мышцах.

– холин также накапливается в фосфолипидах (ФЛ) в виде фосфорилхолина, который расходуется при необходимости.

Ацетил-КoA для реакции образуется преимущественно путем гликолиза под действием фермента пируватдегидрогеназы.

В цитоплазме ацетилхолин транспортируется в синаптические пузырьки на хранение. АТФаза, транспортирующая протоны в пузырек, обеспечивает энергетические потребности этого процесса.

Транспорт протонов из везикул (т.е. по градиенту концентрации H+) сопровождается поступлением ацетилхолина в пузырек (т.е. против градиента концентрации ацетилхолина) через ацетилхолин/H+-антипортный канал. Этот антипорт является мишенью для действия некоторых антихолинергических препаратов, например везамикола. Ингибирование антипорта приводит к недостаточному накоплению и высвобождению ацетилхолина.

Наряду с ацетилхолином холинергические пузырьки содержат АТФ и гепарансульфатпротеогликаны. Они оба являются противоионами для ацетилхолина. Нейтрализуя положительный заряд ацетилхолина, эти молекулы распределяют электростатические заряды, препятствуют чрезмерному накоплению ацетилхолина в везикулах (выделяемый АТФ тоже действует как нейромедиатор, воздействуя на пуринергические рецепторы, подавляя высвобождение ацетилхолина и норадреналина из нервных вегетативных окончаний).

Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель происходит путем слияния синаптического пузырька с плазматической мембраной. Этот процесс зависит от деполяризации аксона и открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Вход кальция запускает каскад механизмов транспортировки везикул к пресинаптической мембране. В этом процессе принимает участие ряд белков. Синапсин - эндогенный мембранный белок, который связывается и с синаптическими везикулами, и с актином. Этот белок связывает везикулы с цитоплазматическим матриксом актина в нервных окончаниях. Поскольку синапсин является основным субстратом для протеинкиназ, регулируемых при помощи цАМФ и Са2+/кальмодулина, считается, что этот вторичный мессенджер влияет на выброс нейромедиаторов, контролируя Са2+-зависимый экзоцитоз синаптических везикул. Выброс медиатора возможен после слияния мембран везикул и пресинаптического окончания.

Слияние мембран везикул и пресинаптического окончания обеспечивается группой белков SNARE. Синаптобревин (v-SNARE), небольшой белок, прикреп- ляется к везикулярной мембране посредством гидрофобного С-конца. В пресинаптической мембране находятся 2-3 других белка группы SNARE (t-SNARE, синтаксин, Snap25). Белки v- и t-SNARE соединяются, обеспечивая слияние плазматической и везикулярной мембран, что в результате обеспечивает высвобождение содержимого пузырька в синаптическую щель.

Механизм действия некоторых нейротоксинов, таких как столбнячный или ботулинический токсин, заключается в избирательном разрушении синаптобревина и угнетении экзоцитоза синаптических везикул. Столбнячный токсин выделяется Clostridium tetani, нарушает выделение тормозного медиатора глицина, что вызывает рефлекторную гипервозбудимость. Ботулинический токсин выделяется Clostridium botulinum и нарушает выделение из пресинаптических окончаний ацетилхолина, что приводит к нарушению сокращения скелетных мышц.

Еще одной важной мишенью для действия лекарственных пре- аратов является ацетилхолинэстераза - фермент, разрушающий ацетилхолин.

На рис. 1 представлена схема холинергического синапса. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме нервных холинергических окончаний, проникает в везикулы и депонируется в них.

В ответ на нервные импульсы мембрана пресинаптического окончания деполяризуется, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, ионы Са2+ поступают в пресинапс.

Ионы кальция с помощью белка синапсина стимулируют транспорт везикул с ацетилхолином к пресинаптической мембране и выделение медиатора в синаптическую щель.

Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Рис. 1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ - ацетилхолин; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Н-ХР - никотиновый холинорецептор; М-ХР - мускари- новый холинорецептор; АХЭ - ацетилхолинэстераза; SNAPs - synaptosome- associated proteins; VAMPs - vesicle-associated membrane proteins

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воз- действовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы:

· синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;

· высвобождение ацетилхолина;

· взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

· гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;

· обратный нейрональный захват холина.

Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол?, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в вези- кулы.

Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин, а блокирует ботулинический нейротоксин типа А.

Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который блокирует транспортные белки пресинаптической мембраны нервного окончания.

Однако все перечисленные вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применения в качестве лекарственных средств.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами:

· холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы);

· холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецеп- торы и таким образом препятствуют действию на них ацетил- холина).

Применяют также антихолинэстеразные средства - вещества, нару- шающие гидролиз ацетилхолина за счет ингибирования ацетилхолин- эстеразы.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе ЛВ различают:

· холиномиметики - вещества, которые непосредственно стиму- лируют холинорецепторы;

· антихолинэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхо- линэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синап- тической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувстви- тельность к другим веществам.

К мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухомо- ров) чувствительны рецепторы постсинаптической мембраны клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпати- ческих волокон. Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или м-холинорецепторами.

К никотину наиболее чувствительны холинорецепторы, расположенные на постсинаптической мембране:

· нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев;

· хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников;

· каротидных клубочков (расположенных в области деления общих сонных артерий);

· на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах).

Такие рецепторы называются никотиночувствительными, или н-холинорецепторами. Выделяют н-холинорецепторы нейронального типа (нн) и н-холинорецепторы мышечного типа (нм), различающиеся локализацией (табл. 6.1) и чувствительностью к фармакологическим веществам.

Избирательно блокирующие нн-холинорецепторы ганглиев, моз- гового вещества надпочечников и каротидных клубочков вещества называются ганглиоблокаторами.

Вещества, преимущественно блокирующие нм-холинорецепторы скелетных мышц, называют курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преиму- щественно стимулируют м-холинорецепторы (м-холиномиметики), н-холинорецепторы (н-холиномиметики) или оба подтипа холиноре- цепторов одновременно (м-, н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков:

· м-холиномиметики (мускарин, пилокарпин, ацеклидин, цевимелин;

· н-холиномиметики [никотин, цитизин (цититон), лобелин];

· м-, н-холиномиметики [ацетилхолин, карбахол (карбахолин)].

синапс холинергический мышца скелетный

Таблица 1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, полу- чающих парасимпатическую иннервацию. Рецепторы подразделяют на пять подтипов (м1, м2, м3, м4, м5), различающихся по чувствительности к разным фармакологическим веществам (см. табл. 6.1). Все м-холинорецепторы - это мембранные рецепторы, взаимодействующие с G-белками, а через них - с определенными ферментами или ионными каналами.

G-белки при активации агонистами мускариновых рецепторов оказывают несколько эффектов на клетку.

Ингибируют аденилатциклазу (через Gi белки) и активируют фосфолипазу С. Оба этих процесса опосредованы через

?-субъединицу G-белка.

Активация мускариновых рецепторов через молекулы вторичных мессенджеров приводит к открытию специфических калиевых каналов, связанных с G-белком (GIRKs), и гиперполяризации клетки. Этот эффект опосредован ??- субъединицей G-протеина (Go), которая связывается с каналом и способствует его открытию.

Выделено и обнаружено в клетках пять различных ДНК для мускариновых рецепторов человека, обозначаемых м1-м5. Эти типы рецепторов образуют две функционально разные группы:

· м1, м3 и м5 связаны с G-белками, активирующими фосфолипазу С;

· м2 и м4 связаны с G-белками, ингибирующими аденилатциклазу и активирующими K+-каналы.

Поскольку стимуляция м1-, м3- и м5-рецепторов вызывает возбуждение клетки, а стимуляция м2- и м4-рецепторов подавляет возбуждение клетки, то существует предсказуемая взаимосвязь между подтипом рецептора и действием ацетилхолина на клетку. Разные подтипы мускариновых рецепторов обеспечивают огромное разнообразие ответов клетки на агонисты мускариновых рецепторов.

К практически значимым подтипам м-холинорецепторов относят м1-, м2- и м3-холинорецепторы:

· м1-холинорецепторы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, энтерохромаффиноподобных клетках желудка;

· м2-холинорецепторы - в сердце;

· м3-холинорецепторы - в гладких мышцах внутренних органов, железах, эндотелии сосудов.

Мускарин стимулирует все подтипы м-холинорецепторов.

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существен- ного влияния не оказывает.

Стимуляция м1-холинорецепторов приводит к увеличению секреции соляной кислоты. В ответ на активацию м1-холинорецепторов энтеро- хромаффиноподобные клетки желудка выделяют гистамин, который является сильнейшим стимулятором секреции хлористо-водородной кислоты париетальными клетками желудка. Поэтому антигистамин- ные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) являются эффективными ингибиторами секреции соляной кислоты.