Вещества этого класса также называют непрямыми агонистами ацетилхолиновых рецепторов, поскольку большинство препаратов непосредственного действия на рецепторы не оказывает. Следует упомянуть, однако, что несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы способны прямо воздействовать на холинорецепторы.
При введении в организм антихолинэстеразных препаратов отме- чаются следующие эффекты, обусловленные действием эндогенного ацетилхолина:
· сужение зрачков, спазм аккомодации;
· брадикардия;
· повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря и др.);
· увеличение секреции экзокринных желез;
· стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу;
· стимуляция когнитивных процессов, в частности при болезни Альцгеймера (характерно для антихолинэстеразных препаратов, хорошо проникающих через ГЭБ).
Ацетилхолинэстераза разрушает молекулу ацетилхолина после связывания последнего с двумя центрами фермента - эстеразным и анионным. В нервно-мышечных синапсах и ганглиях молекула ацетилхолина разрушается за 1 мс.
В зависимости от типа взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
Препараты обратимого действия связываются подобно ацетилхолину с одним или обоими центрами фермента. Ацетилхолинэстераза начинает разрушать вещество, но значительно (на несколько порядков) медленнее, чем ацетилхолин. Время полуэлиминации ферментингибирующего комплекса составляет приблизительно 15-30 мин, следовательно, эффективное ингибирование длится 3-8 ч.
Вещества необратимого действия образуют ковалентные связи с молекулой ацетилхолинэстеразы и инактивируют фермент.
К антихолинэстеразным средствам обратимого действия относят:
· физостигмин;
· неостигмина метилсульфат (Прозерин);
· пиридостигмина бромид (Калимин 60 Н);
· ривастигмин (Экселон);
· галантамин (галантамина гидробромид, Реминил, Нивалин);
· донепезил (Арисепт);
· эдрофоний.
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) подобно ацетилхолину связываются с двумя активными центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу. При этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой.
Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. Другие обратимые ингибиторы ацетил-холинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином.
Эдрофоний? оказывает кратковременное и в основном периферическое антихолинэстеразное действие. Препарат образует непрочные электростатические и водородные связи с анионным центром ацетилхолинэстеразы. Комплекс существует 5-10 мин, именно поэтому эффект воздействия эдрофония непродолжителен (5-15 мин). Кроме того, эдрофоний, являясь полярным гидрофильным соединением (четвертичным амином), быстро выводится из организма. Препарат применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30-60 с). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания. Эдрофоний также используют и в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия. В РЗЛС РФ отсутствует.
Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ацетилхолинэстеразе и действуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от эдрофония, являются третичными аминами и проникают через ГЭБ в ткани мозга.
Неостигмина метилсульфат - синтетическое соединение, содержа- щее четвертичный атом азота. Плохо проникает через ГЭБ. Препарат обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинергических синапсах.
При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации.
· Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению вну- триглазного давления (открывается угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал).
· Одновременно развивается спазм аккомодации (вследствие сокра- щения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка - хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения).
· Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, активирует секрецию экзокринных желез, повышает тонус и моторику гладкой мускулатуры (бронхов, ЖКТ), а также тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки.
· Стимуляция неостигмином н-холинорецепторов приводит к улучшению нервно-мышечной проводимости.
В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.
· Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество. Проявляется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью скелетных мышц. В тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за снижения сократимости дыхательных мышц. При миастении неостигмин назначают внутрь, подкожно или внутримышечно, при миастеническом кризе вводят внутривенно.
· Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, при которой неостигмин вводят внутрь, подкожно или внутримышечно.
· В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия неостигмин вводят внутри- венно для снятия остаточного нервно-мышечного блока.
Неостигмин, будучи полярным гидрофильным соединением, после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения). Действие препарата непродолжительно (2-3 ч).
Побочные эффекты неостигмина в основном связаны со стимуляцией м-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Стимуляция н-холинорецепторов вызывает подергивание скелетных мышц.
Пиридостигмина бромид - четвертичное аммониевое соединение, действующее подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют в основном при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают как внутрь, так и парентерально. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина. При передозировке пиридостигмина возможен холинергический криз.
Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, - амбенония хлорид (оксазил) - является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ. Продолжительность действия - до 10 ч. Принимают внутрь.
Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, внедренным в медицинскую практику. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином и поэтому хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.
Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга (в том числе и подкорковых холинергических нейронов). При этом отмечается снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что является основанием для применения антихолинэстеразных средств.
Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин (когнекс), ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время также имеет ограниченное применение (в нашей стране - не используется) из-за множества побочных эффектов, наиболее серьезный из которых - нарушение функции печени.
Галантамин (Реминил), ривастигмин, донепезил и другие антихолинэстеразные препараты, применяемые при болезни Альцгеймера, имеют определенные преимущества. Эти вещества (в особенности ривастигмин) оказывают преимущественное ингибирующее воздействие на ацетилхолинэстеразу ЦНС, поэтому у них менее выражены побочные эффекты, обусловленные ингибированием ацетилхолин- эстеразы периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов) и стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, перечисленные вещества не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью.
Антихолинэстеразное действие достаточно продолжительное - донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки. Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично уменьшает выраженность других проявлений болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, бессонницу.
Галантамин (нивалин) назначают подкожно при:
· параличах скелетных мышц, обусловленных нарушениями со стороны ЦНС (например, при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича);
· атонии кишечника и мочевого пузыря;
· миастении.
Внутривенно препарат применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия.
При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют м-холиноблокаторы (например, атропин).
К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
Экотиопат - гидрофильное полярное соединение, устойчивое в водном растворе (в отличие от других ФОС). Препарат плохо проникает через конъюнктиву, поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут.
ФОС применяют, главным образом, в немедицинских целях: в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, а также в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых (карбофос, тиофос). Некоторые ФОС используются как боевые отравляющие вещества (зоман).
Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки (в том числе с поверхности легких) и поэтому нередко становятся причиной отравлений.
При острых отравлениях ФОС наблюдаются:
· миоз (сужение зрачков);
· потливость;
· повышенное слюноотделение;
· спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья;
· брадикардия, сменяющаяся тахикардией;
· снижение АД (в ряде случаев сменяющееся его повышением);
· рвота;
· спастические боли в животе;
· диарея;
· психомоторное возбуждение.
В более тяжелых случаях отравления отмечаются подергивания мышц и судороги, резкое падение АД, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном и затем промыть 5-6% рас- твором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.
При введении ФОС внутрь необходимо промыть желудок, дать адсорбирующие и слабительные средства.
Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.
Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией м-холинорецепторов, для их устранения применяют м-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора).
Используют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента.
Реактиваторы ацетилхолинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолин-эстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это объясняется изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.