В связи со стимуляцией м2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость. Это действие обусловлено стимуляцией угнетающего действия блуждающего нерва. Кроме того, при стимуляции м2-холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов в клетках миокарда.
М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из ФЛ клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматической сети (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции м3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.
Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) м3-холинорецепторы. Их стимуляция приводит к увеличению высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (NO), способствующего расслаблению глад- кой мускулатуры сосудов, а в конечном итоге - к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
Таким образом, в связи со стимуляцией м3-холинорецепторов мускарин:
· суживает зрачки (за счет сокращения круговой мышцы радужки цилиарной мышцы);
· вызывает спазм аккомодации [сокращение цилиарной (ресничной) мышцы расслабляет циннову связку, хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения];
· повышает тонус гладких мышц внутренних органов: бронхов, мочевого пузыря, ЖКТ (за исключением сфинктеров) и др.;
· увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
· снижает тонус кровеносных сосудов (за счет высвобождения оксида азота NO из эндотелия сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое (а точнее, токсическое) действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами, а также грибами рода Волоконница и Говорушка. При этом отмечаются сужение зрачков, сильное слюнотечение и потоотделение, брадикардия, снижение АД, спастические боли в животе, рвота, диарея (понос), удушье (за счет усиленной секреции бронхиальных желез и повышения тонуса бронхов).
При отравлении мухоморами действием мускарина обусловлены только периферические эффекты, а расстройства со стороны ЦНС (в том числе галлюцинации) вызваны другими токсинами - иботеновой кислотой и мусцимолом.
· сокращение круговой мышцы зрачка, миоз, сокращение мышцы цилиарного тела (м3);
· брадикардия (м2);
· расширение сосудов за счет выделения эндотелиального релаксирующего фактора - NO (м3);
· повышение секреции экзокринных желез (слюнных, потовых,
поджелудочной) (м3);
· повышение секреции хлористо-водородной кислоты париетальными клетками желудка (м1);
· повышение тонуса кишечника и мочевого пузыря (м3);
· пресинаптическое угнетение выделения медиаторов (м2).
Из м-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин, бетанехол и цивемилин.
Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, поэтому применяется только местно в глазной практике.
Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков обусловлено сокращением под действием пилокарпина круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется парасимпатическими волокнами. При сужении зрачка раскрывается угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), где рас- положена гребешковая связка. Через фонтановы пространства (щели между трабекулами гребешковой связки) происходит отток внутри- глазной жидкости в венозный синус склеры (шлеммов канал). Кроме того, повышение тонуса ресничной мышцы способствует увеличению оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. При этом снижается внутриглазное давление (рис. 6.2). Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, при котором повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой потерю зрения. При глаукоме препарат применяют в виде глазных капель, глазной мази или глазных пленок.
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Эффект обусловлен сокращением ресничной мышцы, к которой прикреплен ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется, и хрусталик принимает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации.
Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, поэтому ацеклидин применяют не только местно в глазной практике (при глаукоме), но и парентерально (при атонии кишечника и мочевого пузыря).
Бетанехол - синтетический м-холиномиметик. Является препаратом выбора для стимуляции моторики ЖКТ и мочевыводящих путей, в случае гипотоничного нейрогенного мочевого пузыря, а особенно при послеоперационной, послеродовой и вызванной лекарствами задержке мочи.
Цевимелин? - агонист м1- и м3-холинорецепторов, применяется при лечении сухости во рту (ксеростомии) в качестве сиалагога (стимулятора выделения слюны), например при синдроме Шегрена.
Н-холиномиметики
Н-холиномиметиками называют вещества, стимулирующие н-холи- норецепторы (никотиночувствительные рецепторы).
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно более высоких дозах.
В связи с разной чувствительностью к фармакологическим веществам различают два типа периферических н-холинорецепторов:
· к первому типу относят рецепторы вегетативных ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков (нн-рецепторы);
· ко второму типу - н-холинорецепторы скелетных мышц (нм-рецепторы).
Холинергическая передача через никотиновые рецепторы проис- ходит при связывании с ними ацетилхолина (рис. 6.3). Этот феномен называют прямым лигандзависимым проведением.
Рис. 2. Структура н-холинорецептора. Пояснения в тексте
Никотин и подобные ему вещества действуют преимущественно на н-холинорецепторы ганглионарного типа.
Классический агонист этого типа холинорецепторов - никотин, алкалоид из листьев табака. В сигарете содержится примерно 6-8 мг никотина. Смертельная доза никотина для человека - 60 мг.
При курении сигареты в организм курильщика попадает около 3 мг никотина. Никотин быстро элиминируется за счет биотрансформации в печени и частичного выведения почками (T1/2 - 1,5-2 ч).
Сигаретный дым имеет кислую реакцию, в связи с чем обладающий основными свойствами (алкалоид) никотин находится в поляризованном состоянии и плохо проникает через мембраны дыхательных путей. Поэтому чтобы абсорбировать достаточное количество никотина, необходима значительная площадь поверхности легких.
Дым сигар имеет щелочную реакцию, и никотин, соответственно, находится в незаряженном состоянии, что облегчает его проник- новение через слизистые оболочки. Поэтому сигарным дымом нет необходимости «затягиваться» - площади ротовой полости вполне достаточно для всасывания необходимой дозы никотина.
При курении никотин быстро всасывается через слизистую обо- лочку дыхательных путей и легко проникает через ГЭБ в ЦНС, где стимулирует процессы возбуждения и торможения.
В зависимости от типа высшей нервной деятельности человека никотин вызывает приятное ощущение успокоения или, наоборот, повышение активности.
Действуя на периферические н-холинорецепторы, никотин:
· активирует симпатические и парасимпатические ганглии;
· рефлекторно стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры;
· увеличивает выделение адреналина и норадреналина хромаффинными клетками надпочечников;
· возбуждает н-холинорецепторы каротидных клубочков.
Характерные эффекты никотина - сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных) и повышение АД - обусловлены активацией симпатической нервной системы и выделением адреналина и норадреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Именно поэтому курение совершенно противопоказано больным стенокардией, гипертонической болезнью и людям с предрасположенностью к спазмам периферических сосудов.
Еще больший вред при курении приносят другие вещества, которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания. Рак легких у курильщиков развивается значительно чаще, чем у некурящих.
К никотину развивается психическая зависимость, причем очень быстро, быстрее, чем к героину. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения. Поэтому многие из них, осознавая вред курения, тем не менее не могут избавиться от вредной привычки. Лишь 20% курильщиков, решивших избавиться от никотиновой зависимости, добиваются успеха.
Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или специальный пластырь, наклеивающийся на здоровые участки кожи и равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч.
К никотину развивается привыкание (толерантность; не путать с зависимостью). Поэтому увеличение потребления количества сигарет курильщиком - всего лишь вопрос времени.
Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.
Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения.
Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.
М-, Н-холиномиметики
К м-, н-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах.
Ацетилхолин одновременно возбуждает м- и н-холинорецепторы, но действие ацетилхолина на м-холинорецепторы более выражено. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина: брадикардия, снижение АД, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение секреции желез.
Никотиноподобное действие ацетилхолина на н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков проявляется, если блокировать парасимпатическую иннервацию на уровне м-холинорецепторов. Например, на фоне действия м-холиноблокаторов (атропина) ацетилхолин в больших дозах вызывает не брадикардию и снижение АД, а тахикардию и повышение АД.
Ацетилхолин в практической медицине почти не используют. Это связано с кратковременностью его действия (несколько минут). Как и естественный ацетилхолин, препарат ацетилхолина быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. В то же время препарат широко при- меняют в экспериментальной работе.
Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (карбахолин?), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.
Таким образом, можно заключить, что холиномиметики применяют:
· в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при глаукоме (пилокарпин, реже карбахол);
· для повышения тонуса кишечника и мочевого пузыря (бетанехол?);
· в качестве средства, стимулирущего слюноотделение (сиалагога) при болезни Шегрена (цевимелин).
Антихолинэстеразные средства
Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Антихолинэстеразные средства связываются с ферментом, ингибируют его и, следовательно, увеличивают концентрацию эндогенного ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, действие антихолинэстеразных средств заключается в пролонгировании эффектов, вызываемых эндогенным ацетил- холином.