лейкеран) — нарушают деление клеток за счет связывания с нуклеиновыми кислотами ядерной ДНК. Поступают в организм в неактивном состоянии, активизируются в печени. Действуют неизбирательно на все делящиеся клетки (неселективные иммуносупрессанты).Циклофосфамид назначается внутрь или в виде «пульсов». Внутрь препарат назначается из расчета 2,0–2,5 мг/кг/сут на 8–12 нед при лечении гормонозависимого или часторецидивирующего НС на фоне постепенного снижения дозы альтернирующего режима ПЗ, а также при гормонорезистентности.
Пульс-терапия циклофосфамидом проводится на фоне альтернирующего курса ПЗ при гормонозависимом и гормонорезистентном НС из расчета 12– 17 мг/кг внутривенно капельно. Количество «пульсов» и временной интервал между ними зависят от выбранной схемы терапии. Другой вариант — «пульс» 1 раз в месяц в течение 6–12 мес, в кумулятивной дозе не выше 250 мг/кг.
Хлорамбуцил принимается per os в дозе 0,15–0,2 мг/кг/сут в течение 8–10 нед для лечения гормонозависимого и часторецидивирующего НС, реже при гормонорезистентном НС, на фоне альтернирующего курса ПЗ с постепенным снижением.
Антиметаболиты — азатиоприн и метотрексат — в настоящее время при лечении ГН используются редко. Из побочных действий цитостатиков возможны: при применении циклофосфана — тошнота, рвота, лейкопения, геморрагический цистит, недостаточность гонад; хлорбутина — легочный фиброз, дерматит, судороги, гепатопатия, лейкопения.
6. Хроническая почечная недостаточность: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение).
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развивающийся вследствие уменьшения числа и изменения функции оставшихся нефронов, что приводит к нарушению экскреторной и секреторной функции почек, которые не могут больше поддерживать нормальный состав внутренней среды организма. Совокупность всех клинических и лабораторных признаков, развивающихся при ХПН, называется уремией. ХПН представляет собой конечную фазу любого прогрессирующего поражения почек.
Этиология. Наиболее часто причинами ХПН являются: 1) заболевания, протекающие с первичным поражением клубочков — гломерулонефриты; 2) поражения почечных сосудов: стеноз почечных артерий, артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь, злокачественная гиперто-ния); 3) заболевания, протекающие с первичным поражением канальцев и интерстиция почки — хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит; 4) заболевания мочевыводящей системы: мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли нервной системы; 5) диффузные заболевания соединительной ткани; 6) болезни обмена веществ: сахарный диабет, амилоидоз,
подагра, нарушение обмена кальция; 7) врожденные заболевания почек: поликистоз, гипоплазия почек.
Патогенез. Несмотря на разнообразие причинных факторов, морфологические изменения в почках однотипны и сводятся к развитию склеротических процессов, запустеванию клубочков с утратой морфологических особенностей исходного патологического процесса и гипертрофией оставшихся нефронов. Эти нефроны неполноценны в структурном и функциональном отношении, степень усиления их функции недостаточна.
Значительное уменьшение массы действующих нефронов при ХПН проявляется в неспособности почки поддерживать нормальный водноэлектролитный и осмотический гомеостаз.
• При ХПН в организме задерживаются продукты обмена, азотистые шлаки (мочевина, креатинин, мочевая кислота), которые не могут быть выведены из организма другим путем. Задержка креатинина является наиболее четким показателем степени ХПН.
• Нарушается водно-электролитное равновесие. На ранних стадиях ХПН изменяется концентрационная функция почек; оставшиеся
нефроны функционируют в условиях повышенной осмотической на¬
грузки и должны вывести в минуту гораздо больше растворимых
веществ, чем нормальные нефроны. Для этого им необходимо повы¬
сить объем выводимой мочи — развивается полиурия, изменяется
суточный ритм выведения мочи, возникает изостенурия. В терми¬
нальной стадии ХПН объем мочи резко уменьшается и развиваются
олигурия и анурия.
По мере нарастания ХПН почки теряют способность сохранять нат-рий — наблюдается так называемое солевое истощение. Однако у некото-рых больных отмечается тенденция к задержке натрия.
В ранней стадии ХПН (полиурической) выявляется гипокалиемия, в конечной стадии — гиперкалиемия.
•Нарушается кислотно-основное равновесие, развивается ацидоз,
чему способствует выраженная потеря бикарбонатов с мочой (след¬ ствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в условиях снижения активности карбоангидразы), а также снижение секреции канальца¬
ми водородных ионов и органических кислот.
•Изменяется фосфорно-кальциевый обмен — развиваются гипокаль-
циемия вследствие снижения всасывания кальция в кишечнике, а
также гиперфосфатемия.
•Нарушается выработка эритропоэтина в почках, что вызывает раз¬
витие анемии.
• Выработка ренина продолжается, что способствует развитию стой
кой АГ. У части больных задержка натрия также способствует под
держанию высокого уровня АД.
Классификация. Это разделение основано на степени снижения клубочковой фильтра-ции и величине повышения креатинина крови.
1)Латентная стадия: отмечается повышение содержания креатинина; клубочковая фильтрация снижается (20 — 50 % должной величины).
2)Азотемическая стадия: содержание в плазме крови креатинина по-вышено, а клубочковая фильтрация снижена до 5 —20 % должной величи-ны.
3)Терминальная стадия: содержание креатинина резко повышено, а клубочковая фильтрация — менее 5 % должной величины.
При латентной стадии основным методом лечения является консерва-тивная терапия, при азотемической — гемодиализ (внепочечное очищение крови) или пересадка почек.
Клиническая картина. Проявления ХПН зависят от: 1) стадии ХПН; 2) выраженности расстройств различных компонентов гомеостаза.
В клинической картине ХПН можно выделить следующие синдромы: 1) неврологический; 2) гастроэнтерологический; 3) дистрофический; 4) анемически-геморрагический; 5) серозно-суставной и костный.
На I этапе диагностического поиска в начальной стадии ХПН больные могут не предъявлять никаких жалоб; клиническая картина обусловлена проявлением заболевания, в результате которого развилась ХПН. При прогрессировании ХПН прежде всего появляются симптомы неврологического синдрома: слабость, сонливость, утомляемость, апатия. Гастроэнтерологический синдром выражается тошнотой, рвотой, потерей аппетита вплоть до отвращения к пище, поносом (реже запором). Иногда больных можно накормить лишь утром. Обычно диспепсические жалобы связывают с развитием уремического гастрита, однако большее значение, вероятно, имеет уремическая интоксикация, так как после гемодиализа
жалобы быстро исчезают. При нарастании почечной недостаточности га¬строэнтерологический синдром прогрессирует, появляются признаки энце¬фалопатии (вялость, раздражительность, бессонница), а также симптомы периферической нейропатии (расстройство чувствительности и моторики).
Задержкой «уремических токсинов» объясняются зуд, носовые и же-лудочно- кишечные кровотечения, подкожные геморрагии. При длитель-ной задержке мочевой кислоты в организме могут появиться боли в суста-вах — проявление «уремической» подагры. Артериальная гипертония приводит к снижению зрения вследствие развития тяжелой ретинопатии.
В анамнезе у некоторых больных выявляется какое-либо заболевание почек, так что указанные жалобы не являются неожиданностью для врача. Быстрота развития симптомов ХПН от момента выявления заболевания почек различна; иногда проходят многие годы; при злокачественном (по-достром) гломерулонефрите ХПН развивается через несколько месяцев после начала болезни.
На II этапе диагностического поиска в начальном периоде ХПН выявляют снижение массы тела, сухость кожных покровов (в том числе в подмышечных впадинах), бледно-желтоватый цвет кожных покровов вследствие развития анемии и задержки урохромов. Появляется аммиач-ный запах изо рта. Кожа имеет следы расчесов, шелушится, нередко обнаруживаются подкожные геморрагии.
При исследовании органов кровообращения выявляются АГ, расши-рение границ сердца влево, акцент II тона во втором межреберье справа от грудины. Однако у некоторых больных при ХПН могут быть нормальные показатели АД. В терминальной стадии развивается уремический перикардит, проявляющийся шумом трения перикарда, одышкой. Серозно-сустав- ной синдром может также выражаться в развитии плеврита (чаще сухого) и появлении «уремической» подагры (тофусы, деформация суставов — см. «Подагра»). Язык сухой, обложен коричневатым налетом. При паль¬пации живота выявляется разлитая болезненность в эпигастрии и по ходу толстой кишки.
У больных с ХПН отмечается склонность к инфекциям: часто возни-кают пневмонии, резко ухудшающие функциональное состояние почек. Нарастание неврологической симптоматики проявляется в судорожных подергиваниях, полинейропатии, развитии коматозного состояния с большим, шумным дыханием (Куссмауля), причиной которого является прогрессирующий ацидоз. Часто отмечается гипотермия, при инфекциях (пневмониях) температура тела иногда не повышается.
Вследствие развивающегося остеопороза могут наблюдаться патологические переломы.
На III этапе диагностического поиска прежде всего необходимо оценить функциональное состояние почек и степень задержки азотистых шлаков.
При проведении пробы Зимницкого отмечается монотонное выделение мочи низкой относительной плотности (изо-, гипостенурия). В осадке уменьшается содержание форменных элементов, снижен уровень протеи¬ну рии.
Степень задержки креатинина и определяемая по уровню эндогенного креатинина в сопоставлении с креатининурией клубочковая фильтрация являются надежными критериями функции почек. Снижение фильтрации до 40 мл/мин указывает на выраженную ХПН, до 15— 10 — 5 мл/мин — на развитие терминальной уремии. Уровень креатининемии увеличивается по мере ухудшения состояния больного.
При далеко зашедшей ХПН в крови повышается содержание моче¬вой кислоты — появляется гиперурикемия. В периферической крови оп¬ределяется гипохромная анемия, сочетающаяся с токсическим лейкоцито¬зом (6 —8109/л) и нейтрофилезом. Отмечается тромбоцитопения со сни¬жением агрегации тромбоцитов, что является одной из причин кровото¬чивости.
Нарушение выделения водородных ионов обусловливает появление метаболического ацидоза.
В терминальной стадии ХПН отмечается появление гиперкалиемии.
Данные инструментальных методов исследования более детально характеризуют состояние органов при ХПН. На ЭКГ — синдром гипертро-фии левого желудочка (следствие АГ), при появлении гиперкалиемии ЭКГ может измениться: повышается сегмент ST и увеличивается амплиту¬да позитивного зубца Т.
При исследовании глазного дна отмечается тяжелая ретинопатия.
Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет своеоб-разные изменения в легких: так называемое уремическое легкое (двусто-ронние очаговые затемнения от ворот легкого, обусловленные левожелу-дочковой недостаточностью или повышенной транссудацией из легочных капилляров).
При рентгенографии костей обнаруживается их деминерализация.
Желудочная секреция снижена, а при гастроскопическом исследова-нии выявляют изменения слизистой оболочки (преобладают явления атро-фии и перестройка ее).
Диагностика. Диагноз основывается на данных анамнеза (наличие длительно суще-ствующего заболевания почек), непосредственного обследования больно-го, результатах лабораторного исследования (снижение показателей
крас-ной крови, появление азотистых шлаков, снижены величины клубочковой фильтрации и др.).
Значительно сложнее дифференцировать заболевание почек, привед-шее к ХПН.
Большие сложности возникают при дифференциации первично- и вторичносморщенной почки. Следует ориентироваться на анамнез: при первичносморщенной почке имеются данные о длительно существующей гипертензии без четких указаний на патологию почек, суточная протеину-рия небольшая, изменения мочевого осадка также несущественны. Обра-щает на себя внимание значительная выраженность изменений органов-ми¬шеней — сердца (выраженная гипертрофия левого желудка) и глазного дна.
Трудности возникают в случаях развития ХПН при амилоидно-смор-щенной почке. При вторичном амилоидозе имеются указания на основное заболевание, приведшее к поражению почек (туберкулез, остеомиелит, ревматоидный артрит и пр.), а также длительное существование нефротического синдрома. Сложнее случаи первичного (семейного) амилоидоза, когда врач, не зная предшествующего анамнеза, наблюдает больного в период развития у него ХПН. Следует иметь в виду, что ХПН у таких боль-ных развивается в возрасте 15 — 20 лет.
Лечение. Основная задача заключается в поддержании гомеостаза и замедлении прогрессирования поражения почек, улучшении субъективно-го состояния больного. У больных с ХПН при клубочковой фильтрации, составляющей 36 — 40 мл/мин, улучшение состояния достигается консервативными методами, которые предусматривают: 1) адекватный прием жидкости; 2) регуляцию введения натрия и калия; 3) уменьшение образования и задержки конечных продуктов белкового обмена; 4) коррекцию ацидоза; 5) гипотензивную терапию; 6) лечение анемии, 7) борьбу с инфекционными осложнениями.
При клубочковой фильтрации меньших величин (терминальная стадия ХПН) все указанные мероприятия также осуществляются, однако имеется различие в питьевом режиме и назначении белка. Кроме того, возможно проведение более активного лечения (гемодиализ, пересадка почки).
Адекватный прием жидкости определяется уровнем креатининемии.
• При уровне креатининемии более 0,4 ммоль/л, но не выше
1,5 ммоль/л (величина клубочковой фильтрации 40 мл/мин, но
не ниже 10 мл/мин) больной принимает такое количество жидкос¬
ти, которое обеспечивает суточный диурез 2 — 3 л. Такой диурез по¬
зволяет уменьшить реабсорбцию шлаков и способствует максималь¬
ному их выведению. При наличии рвоты, поноса жидкость следует
вводить внутривенно.
При клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин прием жидкости корригируют с учетом диуреза: суточный прием жидкости равен количеству выделенной мочи за предыдущий день плюс 300 — 500 мл.
• Регуляция введения натрия и калия осуществляется в соответствии
с данными клинического обследования больного. Прием натрия
больным с ХПН без отеков и АГ не следует ограничивать. Ограничивают прием хлорида натрия до 3 — 5 г/сут только больным ХГН с наличием отеков и выраженной гипертензии.
При умеренной гиперкалиемии необходимо сократить в пище продук¬ты, содержащие калий; не следует назначать калийсберегающие мочегон¬ные средства (спиронолактон, или верошпирон, триампур). Внутривенно вводят 5 % раствор глюкозы (500 мл) с 8 ЕД инсулина.
•Для уменьшения образования и задержки конечных продуктов бел¬
кового обмена на ранних стадиях ХПН при клубочковой фильтра¬
ции около 40 мл/мин рекомендуется умеренное ограничение белка
(0,8 — 1 г на 1 кг массы тела, т.е. 50 — 60 г/сут), при этом 40 г
белка должно быть животного происхождения. При величине клу¬
бочковой фильтрации 20 — 30 мл/мин суточное количество белка
составляет 40 г (0,5 — 0,6 г на 1 кг массы тела); 30 г белка должно
быть животного происхождения. Если клубочковая фильтрация до
10 мл/мин и ниже, то прием белка должен быть ограничен до
20 г/сут (0,25 — 0,3 г на 1 кг массы тела), причем весь белок дол¬
жен быть полноценным, в сочетании с высокой энергетической цен¬
ностью пищи и дополнительным приемом витаминов.
Перспективным является применение наряду с малобелковой диетой так называемых сорбентов — веществ, связывающих и выводящих азотис¬тые вещества. В качестве сорбентов применяют оксицеллюлозу, окислен¬ный крахмал, активированный уголь. Так, применение внутрь активиро¬ванного угля в дозе 90— 120 г/сут через 1 мес лечения снижает креатинин крови на 0,3 ммоль/л и улучшает общее состояние. Новый сорбент — эн-теросорбент, изготавливаемый на основе ионообменных смол, весьма эф¬фективен.
Однако сорбенты противопоказаны больным с желудочно-ки¬шечными кровотечениями; при их приеме могут развиваться запоры, у не¬которых больных усиливаются тошнота и рвота.
•Для коррекции ацидоза назначают гидрокарбонат натрия по 3 — 9 г
в сутки или 300 — 500 мл 3 — 5 % раствора внутривенно.
•Гипотензивная терапия предотвращает прогрессирование ХПН.
Следует ограничивать натрий, назначать натрийуретики — фуросе-
мид или дихлотиазид (гипотиазид). Из гипотензивных препаратов на ранних стадиях ХПН рекомендуется назначать блокаторы каль¬ циевых каналов (нифедипин, адалат, верапамил), р-адреноблокато-
ры (атенолол, метопролол, бетаксолол), ингибиторы АПФ — эна-
лаприл (2,5 — 20 мг), рамиприл (2,5 — 5 мг), каптоприл (12,5 — 50 мг). Однако при повышении уровня креатинина плазмы более
353,6 мкмоль/л (норма 44—115 мкмоль/л) ингибиторы АПФ при¬ менять не следует.
•Для лечения анемии назначают препараты железа (драже «Ферроп-
лекс» и др.).Андрогенные препараты (тестостерона пропионат,
раствор «Тетрастерон», или «Сустанон-250») активируют выработ¬
ку эритропоэтина.
Весьма эффективно применение рекомбинантного эритропоэтина (препараты, назначаемые в виде инъекций,— «рекормон» и «эпрекс»).
•Борьба с инфекционными осложнениями является важной задачей.
У больных с ХПН в связи со значительным угнетением иммунитета часты инфекционные осложнения (пневмонии, инфекции мочевых путей), приводящие к значительному снижению функции почек. Следует применять антибиотики, не оказывающие нефротоксичес-кого действия: пенициллин, оксациллин, метициллин, эритромицин в обычных дозах.
В терминальной стадии ХПН возможно проведение хронического гемодиализа — метода, с помощью которого осуществляется внепочечное очищение крови. Метод основан на диффузии через полупроницаемую мембрану веществ, задерживающихся в крови при уремии. Сеансы гемодиализа продолжительностью 5 ч проводят обычно 3 раза в неделю.
Показания к проведению гемодиализа: 1) величина клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин; 2) стабильное снижение суточного диуреза ниже 700 мл; 3) повышение уровня креатинина крови более 1,2 ммоль/л; 4) увеличение содержания калия в сыворотке крови более 7 ммоль/л (норма 3,4—5,3 ммоль/л); 5) симптомы начинающегося перикардита, эн¬цефалопатии и нейропатии.
К другим методам лечения ХПН относятся трансплантация почек и перитонеальный гемодиализ.
7. Интенсивная терапия в нефрологии: пульс-терапия: показания, методы, осложнения).
Пульс-терапия (1000 мг и более метилпреднизолона или преднизолона в день внутривенно в течение нескольких дней) была предложена в конце 60-х годов для купирования криза отторжения цочечного трансплантата. В терапевтической нефрологической клинике этот метод впервые применили Е. S. Cathcart и соавт. (1976) для лечения больных волчаночным нефритом. У всех 7 больных после 3 дней внутривенного введения по 1000 мг метилпреднизолона улучшились иммунологические показатели, у 5 из них улучшились функции почек. В течение последующих 6 лет появился ряд аналогичных сообщений, пульс-терапия проведена более чем 100 больным быстропрогрессирующим нефритом - как без системных признаков, так и с нефритом при системных заболеваниях. Положительные результаты отмечены в 50 - 100% случаев-
К настоящему времени мы располагаем опытом проведения 18 курсов пульстерапии у 14 больных быстропрогрессирующим нефритом (5 больных нефритом, не связанным с системными заболеваниями, и 9 больных волчаночным нефритом). У всех больных отмечалось быстрое ухудшение функции почек в течение нескольких предшествовавших недель или месяцев: средний уровень креатинина в сыворотке крови до проведения пульстерапии составил 320 мкмоль/л (с колебаниями от 160 до 560 мкмоль/л). Лечение проводилось внутривенным введением 1 г метилпреднизолона или преднизолона ежедневно в течение 3 дней с последующим назначением поддерживающей дозы (30 - 40 мг/сут). У 11 из 14 больных к 10 - 14му дню после пульс-терапии уровень креатинина понизился (средний уровень креатинина составил 240 мкмоль/л), у 6 из них нормализовался или понизился более чем на 35%, что свидетельствует об эффективности терапии.
Лечение может варьироваться: вводят меньшие дозы, ударные дозы вводят не в 3 последовательных дня.а через день и т. д. При тяжелом волчаночном нефрите поддерживающая терапия кортикостероидами должна проводиться в более высоких дозах (40 - 50 мг/сут).