Нарушение синтеза ДНК как в случае недостатка вит. В12, так и фо лиевой кислоты, проявляется в нарушении клеточного деления и увеличе ния размеров клеток. В первую очередь страдают клетки с интенсивным и напряженным циклом включения аминокислот, т.е. быстро размножаю щиеся клетки кроветворной ткани и пищеварительного тракта. Поражает ся также и спинной мозг.
Исходя из разнообразного пути поступления витамина и особенно стей его действия понятно, что анемия может развиваться не только при дефиците самого витамина В12, но и недостаточности фолиевой кислоты. Итак, следующие причины лежат в основе развития анемии этого типа: 1) недостаточное поступление с пищей вит. В12 или фолиевой кис лоты (при вскармливании младенцев порошковым молоком, козьим мо локом);
2) недостаток или отсутствие гастромукопротеина - болезнь Ад дисона-Бирмера (полипоз, рак, сифилома желудка, послеожоговый или азотермический гастрит, гастроэктомия, врожденная неполноценность желез фундального отдела желудка, аутоаллергическое поражение слизи стой желудка, образование антител к внутреннему фактору и т.п.); 3) нарушение всасывания вит. В12 в кишечнике (хронические забо левания кишечника типа спру, целиакии, резекции, атрезия, дивертикулез значительных отрезков тонкого кишечника, затяжные энтериты, пеллагра, полипоз, злокачественные опухоли кишечника, ретикулосаркоматоз и лимфогранулематоз кишечника, семейная эпителиопатия или болезнь Имерслунд).
Нарушения всасывания происходят или вследствие воспаления сли зистой кишечника, или в результате дефицита белка - акцептора клеток слизистой оболочки. Последнее может быть приобретенным дефицитом белка - при резекциях, опухолях и др., а также врожденной аномалией, обычно наследственной природы - болезнь Имерслунд;
4) увеличенное разрушение или связывание витамина в кишечнике (при дисбактериозе, глистной инвазии широким ленцетом, поглощающим витамин; при синдроме слепой кишки, когда в результате наложения ана стомоза пища не проходит через участки тонкой кишки); 5) нарушение усвоения вит; В12 и фолиевой кислоты костным моз гом - так называемые ахрестические анемии.
При большинстве В12 - фолиево-дефицитных анемий, главным обра зом при наиболее классической из них анемии Аддисона-Бирмера, отме чается триада синдромов: нарушения кроветворения и крови, нарушения желудочно-кишечного тракта, нарушения нервной системы. Нарушения кроветворения и эпителия связаны с подавлением деления клеток и замед лением их созревания, при этом клетки увеличиваются в размерах и напо минают эмбриональные. По данным Гайтона в результате компенсаторно го увеличения РНК в бластных клетках костного мозга усиливается синтез гемоглобина. Поэтому в мегалобластах и мегалоцитах, макроцитах увели чено содержание гемоглобина, отсюда наряду с уменьшением количества эритроцитов и гемоглобина цветовой показатель повышен.
30
Нарушения пищеварительного тракта заключаются в развитии вос палительно-атрофических процессов в слизистых оболочках. В промыв ных водах из полости рта, желудка у больных обнаруживается большое количество слущенных эпителиальных клеток увеличенного размера. Из быточное слущивание клеток без требуемой регенерации приводит к воз никновению и постепенной атрофии. Одним из классических симптомов анемии этого типа является так называемый "гунтеровский язык" - появ ление на языке, главным образов по краям и на кончике, ярко-красных очагов воспаления. В последующем сосочки языка атрофируются, и язык становится гладким, "полированным". Слизистая желудка атрофируется участками в виде так называемых "перламутровых бляшек". Желудочное содержимое почти не содержит соляной кислоты и пепсина (ахилия), но богато слизью. Гистологически отмечается истончение железистого слоя с атрофией главных и обкладочных клеток. Слизистая кишечника также участками атрофируется, секреторная деятельность кишечных желез резко снижена.
Нарушения функции нервной системы связаны не с торможением образования ДНК, а расстройством липидного обмена. В нервной системе в результате нарушения обмена жирных кислот и образования токсичных пропионовой и метилмалоновой кислот, а также аномальных жирных кис
лот, нарушается образование миелина и как следствие этого повреждения фуникулярный миелоз.
НАРУШЕНИЕ КРОВЕТВОРЕНИЯ И КРОВИ. Наиболее ха рактерными изменения крови являются резкое падение количества эрит роцитов, высокий цветовой показатель (больше единицы), появление мак роцитов, мегалоцитов, редко мегалобластов Часть эритроцитов выявляет
признаки дегенерации - базофильную пунктуацию цитоплазмы, остатки ядра в виде телец Жолли и колец Кабо. Резко выражен пойкилоци тоз. Количество ретикулоцитов обычно не увеличено, несмотря на резкую анемию. Усилен распад эритроцитов, содержание билирубина в крови значительно повышается. В костном мозге наблюдается рез кое увеличение ядросодержащих крупных клеток, основную массу кото рых составляют мегалобласты. Костный мозг в случаях тяжелой В12- дефицитной анемии называют "синим", т.к. основную массу клеток со ставляют базофильные мегалобласты. Механизм нарушения кроветворе ния, как мы уже указывали, связан с. тем, что при недостатке вит. В12 и фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК, что ведет к нарушению мито за гемопоэтических клеток. Отмечается не только замедление, но и уменьшение числа митозов - вместо трех митозов при нормобластическом типе кроветворения происходит всего один митоз. Кроветворение прини мает мегалобластический характер. Нарушение процессов клеточного де ления ведет, с одной стороны, к появлению крупных клеток (макроцитоз, мегалоцитоз), а с другой - к быстрому, раннему их распаду. Таким обра зом, увеличение цветового показателя крови связано с двумя причинами. Во-первых, преобладание крупных клеток, содержащих соответственно больше гемоглобина, чем клетки нормальных размеров, приводит к отно-
31
сительному повышению количества гемоглобина. Во-вторых, несмотря на то, что преобладающее большинство эритроцитов при этой анемии распа дается в органах кроветворения, часть из них может разрушаться и в кро вотоке, приводя к освобождению гемоглобина и относительному возрас танию его концентрации.
Нарушения нервной системы проявляются в виде дегенерации и склероза задних и боковых стволов спинного мозга или так называемого фуникулярного миелоза. Клинически отмечается спастический спиналь ный паралич, парастезии, расстройства чувствительности и функции та зовых органов. Иногда присоединяется поражение черепных нервов и пе риферических проводников. Возникновение нарушений нервной системы связано, преимущественно, с недостатком витамина В12, так как ис чезновение симптомов наблюдается при введении именно вит. В12, а не фолиевой кислоты.
ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ СМЕШАННОГО ХАРАКТЕРА. Обычно связаны с недостатком железа и витамина В12. Встречаются при поражении желудочно-кишечного тракта, при резекциях желудка и тонко го кишечника, а также при беременности, вследствие повышенного по требления этих веществ.
АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ УГНЕТЕНИЯ ИЛИ ИСТОЩЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА. Они являются не отдельной нозологической едини цей, а синдромом характерным для ряда патологических состояний, при которых наряду с панцитопенией снижается кроветворение в костном мозге.
К анемиям этого типа относятся гипопластические, апластические и метапластические анемии. Для всех анемий характерно угнетение кро ветворения, носящее тотальный характер и проявляющееся уменьшением в периферической крови всех элементов, имеющих миелоидное проис хождение - эритроцитов, лейкоцитов (гранулоцитов) и тромбоцитов, т.е. панцитопении. Картина костного мозга при всех разновидностях этих анемий поражает скудностью родоначальных элементов гемопоэза.
Причинами гипо- и апластических анемий могут быть различные экзо- эндогенные факторы. К числу наиболее часто встречающихся эк зогенных факторов следует отнести ионизирующую радиацию, токсичес кие (бензол) и цитостатические химические вещества (эмбихин, допан, 6-меркаптопурин, миелосан, антагонисты фолиевой кислоты - аминопте рин), лекарства, обладающие токсико-аллергизирующим эффектом (пира мидон, атофан, барбитураты, сульфаниламиды, антибиотики, особенно
левомицитин), инфекционные поражения костного мозга (врожденная анемия Фанкони). К эндогенным этиологическим факторам относятся: гипотиреоз, гипопитуитаризм, доброкачественные опухоли тимуса, остеомиэлосклероз. О том, что при апластических анемиях поражается в первую очередь стволовая клетка костного мозга, свидетельствует благо
творный эффект трансплантации костного мозга.
Особое место занимают метапластические анемии, развивающиеся в результате метастазов раковой опухоли в костный мозг. В таких случаях
32
картина анемии может сочетаться с появлением в крови миелоидной реак ции, иногда анемия вообще не выражена, а в переферической крови нахо дят значительное количество недифференцированных клеток гранулоци тарного и эритроцитарного ряда.
КАРТИНА КРОВИ при гипо- и апластических анемиях характеризу ется резким снижением всех костномозговых элементов - эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Значительно снижается свертываемость крови, резко ослаблена фагоцитарная активность лейкоцитов и больные обычно погибают от кровотечения или сепсиса. Цветовой показатель обычно не изменен, пойкилоцитоз и анизоцитоз не отмечаются. Наиболее важным и характерным признаком таких анемий является сочетание резкой анемии и почти полного отсутствия ретикулоцитов в крови. Соотношение эритро
цитов и плазмы резко изменено и составляет 1:9. Столь резкое снижение показателя гематокрита (10 об.%) позволяет говорить об абсолютном уменьшении эритроцитов - олигоцитемической нормо- или гиповолемии. Весьма типичным является резкое ускорение СОЭ до 90 мм в час.
В ЭКСПЕРИМЕНТЕ анемию такого типа можно получить, подвер гая животное рентгеновскому облучению или вводя большие дозы бензола и цитостатических препаратов.
Гемолитические анемии развиваются в тех случаях, когда процессы эритродиэреза (разрушения) количественно превышают эритропоэз. Существует ряд классификаций гемолитических анемий. В одних классификациях основное внимание уделяется месту возникновения гемо лиза (внутрисосудистый, внутриклеточный), в других - условиям возник новения их (врожденные и приобретенные), в третьих, механизму возник новения гемолиза (действие экзоэритроцитарных или эндоэритроцитар ных гемологических факторов) и т.д. Вполне понятно, что каждое из су ществующих делений имеет и свои преимущества, и недостатки. Мы ре шили ограничиться изложением лишь особенностей генеза гемолиза в случаях эритроцитарной и внеэритроцитарной его обусловленности. Соб ственно разделение гемолитических анемий на эндо- и экзоэритроцитар ные по природе связано, в основном, с изучением поведения эритроцитов больных гемолитическими анемиями в кровотоке здорового реципиента. Оказалось, что при ряде анемий, будучи перелиты здоровому человеку, эритроциты живут столь же долго, как и клетки реципиента. Однако эрит роциты здорового человека в кровотоке таких больных разрушаются очень быстро. Таким образом, причина гемолиза эритроцитов не в них самих, не в неполноценности клеток, а во внеклеточных гемолизирующих влияниях крови или органов эритродиэреза. В других случаях гемолити ческих анемий эритроциты больного человека разрушаются в кровотоке здорового столь же быстро, а эритроциты здорового человека в кровотоке больного обладают нормальной продолжительностью жизни. Ясно, что причина гемолиза заложена в таких случаях в самих клетках, т.е. эритро-
33
циты чрезмерно подвержены гемолизу. Безусловно, в клинике могут встречаться различные сочетания этих аномалий, но с точки зрения генеза анализ этих полярных состояний наиболее целесообразен.
АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭКЗОЭРИТРОЦИТАРНЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ, в основном приобретенные. Ге молиз осуществляется преимущественно внутрисосудисто. К числу при чин, вызывающих анемии такого рода относятся отравление гемолитиче скими ядами (змеиный и грибной яды, фосфор, фенилгадразин), ожоги, инфекционные болезни (малярия, сепсис стафилококковый или анаэроб ной породы), переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, аутоиммунизация к антигенам собственных эритроцитов и т.д.
Гемолиз при ожоговой болезни обычно возникает при ожогах зна чительных поверхностей тела и связан как с прямым разрушающим дей ствием высокой температуры на эритроциты в капиллярах кожи, так и аутосенсибилизацией организма к изменившимся под действием тепла и микроорганизмов белкам собственных эритроцитов. При малярии лишь в начальных стадиях болезни происходит массивный распад эрит роцитов в крови, в стадии шизогонии и меруляции плазмодиев. В пос ледующем развивается гиперспленизм, т.е. повышение гемолизирующей способности селезенки, и распад эритроцитов происходит внутриклеточно непрерывно и вне приступов. Одним из наиболее тяжелых видов ге молитической анемии является гемолитическая болезнь новорожденных: обусловленная резус-конфликтом матери и плода. В тех случаях, когда резус-отрицательная женщина беременна резус-положительным плодом, получившим резус от отца, в крови матери появляются антирезус-агглю тинины. Проникая через плаценту, эти антитела вызывают агглютинацию и гемолиз эритроцитов плода. Образование антирезусных антител про исходит в организме матери лишь к концу беременности и в пе риод родов, когда через нарушающийся плацентарный барьер в кровь ма тери попадает значительное количество эритроцитов плода. В связи с этим, обычно гемолитическая болезнь наблюдается при второй или третьей беременности, когда количество антител будет значительно больше. Интересно, что антирезус-агглютинины могут попадать в орга низм родившегося ребенка и через молоко кормящей матери, приводя к обострению гемолиза.
Большинство приобретенных гемолитических анемий развивается с участием аутоаллергического механизма. Причиной иммунизации является перенесенные инфекционные, чаще вирусные заболевания, при которых под действием микроорганизма происходит изменение антиген
ного состава эритроцитов и выработка к ним агглютининов. Нередко воз никновение аутоиммунизации происходит в результате гиперплазии им мунокомпетентной системы. Чаще всего образующиеся аутоагглютинины являются неполными антителами и выявляются соответствующими теста ми определения неполных блокирующих антител (напр., методом Кумб са). Под влиянием антител в капиллярах различных органов происходит
34
агглютинация эритроцитов, а в селезенке их последующее разрушение. В таких случаях обычно отмечается увеличение и болезненность селезенки. В современных условиях в связи с протезированием сосудов и кла панов аорты гемолиз эритроцитов возникает в результате механического повреждения. При дефиците вит.Е, вследствие усиления перекисного окисления и повреждения мембраны, также развивается гемолиз эритро цитов.
Одной из разновидностей аутоиммунных гемолитических анемий является параксизмальная холодовая гемоглобинурия. Заболевание харак теризуется тем, что среди полного здоровья, внезапно, вслед за охлажде нием организма наблюдается гемолитический кризис с гемоглобинурией. Обычно он возникает в связи с перенесенными ранее инфекционными за болеваниями (сифилисом, пневмонией и др.), в результате чего в организ ме вырабатываются так называемые холодовые аутоагглютинины (гемо лизины). Эти антитела называются двухфазными патологическими гемо лизинами Ландштейнера, т.к. в их действии четко отмечается наличие двух фаз. Первая - холодовая - фаза заключается в адсорбции антител на эритроцитах, происходящей при температуре около 15°. Вторая - тепло вая - фаза происходит при температуре 37° в присутствии комплемента и заключается в гемолизе. В связи с этими особенностями действия антител становится понятным, почему приступы гемолиза возникают обычно по сле охлаждения. Важнейшим механизмом гемолиза, как при врожденных, так и приобретенных гемолитических анемиях является повреждение мембраны эритроцитов. Повышается ее проницаемость для ионов натрия и воды, эритроциты набухают, и при прохождении по сосудам селезенки мембрана дополнительно повреждается. Поэтому продолжительность жизни эритроцитов укорачивается; как правило, они разрушаются или в сосудистом русле или макрофагами селезенки.
КАРТИНА КРОВИ при гемолитических анемиях разнообразных ти пов характеризуется значительным снижением количества эритроцитов, относительно меньшим снижением содержания гемоглобина, т.к. в резуль тате внутри сосудистого гемолиза часть гемоглобина остается в сосуди стом русле и находится в плазме и на эритроцитах. В связи с этим, при анемиях с внутрисосудистым гемолизом вначале цветовой показатель редко бывает снижен, чаще он нормален. При регенерации крови, цвето вой показатель несколько снижается, но почти никогда не бывает ниже 0,8. Одной из отличительных черт гемолитических анемий являются чрез вычайно высокие цифры ретикулоцитоза крови - до 50 %. Одним из наиболее сильных стимуляторов эритропоэза являются продукты распа дающихся эритроцитов и формирующаяся гипоксия. Вполне понятно, что ни при одной анемии их не бывает столь много, как при гемолитической. Кроме этих, КОСВЕННЫХ признаков гемолиза, постоянно налицо ПРЯМЫЕ признаки повышенного распада эритроцитов. К ним относятся желтушная окраска кожных покровов и слизистых, интенсивная окраска сыворотки от розового цвета при "свежем" гемолизе до золотистого от тенка при давнем гемолизе из-за повышенного содержания "непрямого"
35
билирубина, повышенное содержание уробилиновых тел в моче, интен сивная окраска кала со значительным повышением содержания в нем уро билиновых тел, гемоглобинурия.
В ЭКСПЕРИМЕНТЕ гемолитическую анемию подобного типа обычно получают введением животному (собаке) фенилгидрозина. Ис пользование небольших доз препарата (10 мл 1% р-ра) вызывает первона чально раздражение костного мозга с появлением ретикулоцитоза и нейтрофилии, и лишь спустя несколько дней развивается гемолиз эритро цитов. Введение больших доз (20-30 мл 5% р-ра) приводит довольно быстро к развитию выраженной анемии.
АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭНДОЭРИТРОЦИТАРНЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ чаще всего врожденные. Обычно гемолиз протекает внутриклеточно. К ним принято относить эритроцито патии, гемоглобинопатии и энзимопатии.