В США осуществляется клиническое испытание липосомальной гриппозной вакцины из гемагглютинина и проходит доклиническое изучение вакцина липосомальная менингококковая В.
Хотя в большинстве исследований лизосомы использовались для системной иммунизации, имеются работы, свидетельствующие об их успешном применении для иммунизации через слизистые желудочно-кишечного тракта (вакцина эшерихиозная, шигеллезная Флекснера) и верхних дыхательных путей, при этом развивается как общий, так и местный секреторный иммунитет.
Таким образом, человечество в XXI в. имеет за плечами солидный багаж по разработке как новых вакцин, так и новых технологий их получения и способов применения. Это дает основание надеяться на то, что XXI в. ознаменуется дальнейшими успехами в ликвидации одних и резком уменьшении других инфекционных и паразитарных болезней, которые пока ежегодно являются причиной смерти более 15 млн человек. В XXI в. планируется глобальное искоренение антропонозов: кори и краснухи. В качестве кандидата на искоренение названа инфекция, вызываемая Haemophilus influenzae типа В. Обсуждаются теоретические и практические проблемы ликвидации дифтерии и паротита.
6. Побочные реакции и поствакцинальные осложнения
6.1 Побочные реакции на введение вакцин
Возникновение побочных реакций возможно при введении любых вакцин. Чаще всего побочные реакции являются отражением процесса выработки иммунной защиты и представляют собой нормальный ответ организма на введение содержащихся в вакцине белков инфекционного агента. Повышение температуры тела в ответ на прививку возникает при выбросе в кровь активных молекул, участвующих в развитии иммунного ответа. Если побочные реакции имеют не тяжёлый характер, то их можно рассматривать как благоприятный признак, свидетельствующий о выработке поствакцинальной защиты.
Побочные реакции принято делить на местные, т.е. возникающие в месте укола (покраснение, болезненность, уплотнение), и общие, т.е. те, которые затрагивают весь организм в целом ? повышение температуры тела, недомогание и др. Однако такие побочные реакции, как очень высокое повышение температуры или другие реакции, нарушающие нормальный ритм жизни человека, относят к осложнениям или тяжелым побочным реакциям. О возникновении таких ситуаций медицинские работники незамедлительно сообщают в организации, контролирующие качество вакцин. Это позволяет выявлять серии вакцин, которые вызывают побочное действие и изымать их из пользования.
Обычно побочные реакции на прививки инактивированными (т.е. не содержащими живой инфекционный агент) вакцинами возникают через 1?2 дня после прививки и проходят самостоятельно, без лечения. Реакции на прививки «живой» вакциной (т.е. содержащей ослабленный и изменённый инфекционный агент) могут развиваться позже ? через 2?10 дней, и также проходить без лечения.
Местные побочные реакции. К местным побочным реакциям относятся покраснение, уплотнение, болезненность, отек, аллергическая сыпь типа крапивницы, местное увеличение лимфоузлов.
Местные реакции могут возникать как в ответ на саму инъекцию, так и под воздействием содержащихся в вакцине веществ.
Иногда вакцины специально изготавливаются с использованием адъювантных технологий, которые призваны вызывать местное воспаление и привлечь в очаг как можно больше клеток иммунной системы. Это делается для увеличения силы иммунного ответа, так как введение инактивированных вакцин может сопровождаться формированием недостаточно напряжённой защиты. На такие вакцины возникновение местных реакций закономерно (АКДС, АДС, против гепатита А и В) [4].
Способ введения вакцин также влияет на число местных реакций. Все инъекционные вакцины лучше вводить внутримышечно. Мышцы гораздо лучше снабжаются кровью, вакцина лучше всасывается, сила иммунного ответа больше.
Общие реакции. К общим реакциям относят повышение температуры тела, распространенную сыпь, нарушение аппетита и самочувствия, головную боль, головокружение, кратковременную потерю сознания, цианоз, похолодание конечностей.
При использовании вакцин, содержащих живой ослабленный штамм вируса, возможно развитие стёртой картины инфекции, от которой производилась вакцинация. Например, после прививки против кори на 5?10 сутки возможно развитие специфической реакции, характеризующейся повышением температуры, сыпью, катаральными явлениями, что классифицируется как «пост прививочная корь».
Частота побочных реакций хорошо изучена ? как правило, они встречаются не более, чем у 10 % пациентов, и в 95 % случаев носят незначительный характер, не требующий внимания медработников. При проведении вакцинации против краснухи врачи ожидают появления примерно 5 % общих реакций, а при вакцинации против гепатита В ? около 7 % местных реакций.
6.2 Поствакцинальные осложнения
В отличие от побочных реакций, осложнения вакцинации -- это достаточно тяжелые последствия, возникающие в ответ на введение прививки. В качестве примеров осложнений можно назвать судороги, неврологические нарушения, аллергические реакции разной степени тяжести и др.
В отличие от побочных реакций, поствакцинальные осложнения встречаются крайне редко, при самих инфекциях, от которых защищают прививки, эти же осложнения встречаются в сотни (!) раз чаще ? частота такого осложнения, как энцефалит на коревую вакцину, составляет 1 на 5?10 млн прививок, генерализованная БЦЖ-инфекция ? 1 на 1 млн прививок.
Причинами поствакцинальных осложнений считаются:
1) особенности организма пациента:
? индивидуальные реакции,
? следствие аллергии;
? скрытый период серьезных заболеваний в момент проведения вакцинации;
? присоединение гнойной инфекции в месте инъекции;
2) нарушения со стороны медицинских и фармацевтических работников:
? нарушение условий хранения вакцины;
? нарушение техники введения вакцины;
? нарушение инструкции по введению вакцины (приложение 1).
7. Особенности вакцинопрофилактики некоторых социально значимых инфекций
7.1 Вакцинопрофилактика гриппа
Для вакцинопрофилактики гриппа применяются различные классы вакцин.
1. Цельновирионные и живые вакцины (вакцины первого поколения).
Разработка гриппозных вакцин была начата в начале 1940-х гг. под эгидой и при поддержке военного ведомства США, так как массовая заболеваемость во время эпидемий гриппа расценивалась как угроза боеспособности войск. Самые первые вакцины содержали в своем составе цельные вирусные частицы (живые аттенуированные и убитые инактивированные). Вакцины получали путем инактивации вируса (выращенного на куриных эмбрионах) формалином. Эффективность таких вакцин была достаточно высокая. Так, в 1943 г. исследование, проведенное на 12 тыс. американских солдат, показало их эффективность от 70 до 80 % в предупреждении заболевания и профилактике тяжелых форм гриппа. Однако из-за недостаточно хорошей очистки данные вакцины содержали большое количество куриного белка и поэтому обладали высокой реактогенностью: вакцинация нередко сопровождалась высокой температурой, уплотнением и болезненностью в месте инъекции.
На протяжении полувека вакцины постоянно совершенствовались, их эффективность и чистота постоянно улучшались. В 1966 г. стал применяться новый технологический метод очистки (зональное центрифугирование), который позволил добиться лучшей очистки вакцины от яичного белка и различных компонентов клеток (которые и были причиной наиболее частых и серьезных реакций на вакцину). Такие высоко очищенные вакцины были менее реактогенными по сравнению с самыми первыми вакцинами, но все еще, особенно у детей, часто вызывали системные реакции (головную боль, повышение температуры и недомогание). Это было связано с большим содержанием вирусных компонентов в вакцине, которые стимулировали выработку интерферона в такой же степени, как это происходит при заражении диким вирусом.
Повышенная концентрация интерферонов в организме и является причиной «побочных эффектов», которые рассматриваются как общие реакции на введение вакцины.
Электронная микрофотография вакцины против гриппа без зонального центрифугирования и после зонального центрифугирования
На сегодня инактивированная цельновирионная вакцина содержит цельные вирусы гриппа, прошедшие предварительную инактивацию и очистку. При изготовлении вакцины вирус гриппа выращивается на куриных эмбрионах, затем выделяется и инактивируется современными методами. Данные вакцины обладают хорошими показателями иммунного ответа, однако они обладают высокой реактогенностью и поэтому не могут применяться у детей.
Живые противогриппозные вакцины представляют собой ослабленный вирус гриппа, полученный из вируссодержащей аллантоисной жидкости куриных эмбрионов, очищенной методом ультрацентрифугирования. Как и цельновирионная, живая вакцина характеризуется высокой реактогенностью.
Также при использовании живых вакцин необходимо помнить о следующих моментах.
Спонтанные мутации. Во время размножения вируса в человеческом организме возможно непредсказуемые изменения генетической структуры (потеря аттенуации, возвращение вирулентности, изменение тканевого тропизма).
Коинфекция с «диким» вирусом человека или животных. Это является более серьёзной, хотя и теоретической опасностью ? одновременное инфицирование вакцинным вирусом и диким. Если дикий штамм ? человеческий вирус, последствия могут не быть слишком серьезны. Однако существует вероятность инфицирования человека вирусом гриппа животных (это показали случаи заражения человека от животных в Гонконге в 1997 г.). По самому пессимистичному сценарию, двойная инфекция в этом случае может привести к серьезным изменениям в генетической структуре вируса (антигенный шифр), что может привести к пандемии.
К тому же и цельновирионные, и живые вакцины имеют достаточно широкий перечень противопоказаний, которые резко ограничивают их применение у лиц с высоким риском осложнений после гриппа:
? острое заболевание;
? аллергия к куриному белку;
? бронхиальная астма;
? диффузные заболевания соединительной ткани;
? заболевания надпочечников;
? заболевания нервной системы;
? хронические заболевания легких и верхних дыхательных путей;
? сердечно-сосудистая недостаточность и гипертоническая болезнь II, и III стадий;
? болезни почек;
? болезни эндокринной системы;
? болезни крови;
? беременность.
В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие цельновирионные вакцины: вакцина гриппозная инактивированная элюатно центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная инактивированная центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная хроматографическая инактивированная жидкая (Россия).
Среди живых вакцин в России используются следующие: вакцина гриппозная аллантоисная очищенная живая сухая (Россия); вакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная для детей 3?14 лет (Россия).
2. Расщепленные (сплит) вакцины (второе поколение).
Применение диэтиловых эфиров в качестве растворителей позволило раздробить липидную мембрану вируса на части, что явилось основой для появления сплит-вакцин (англ. split ? расщеплять) в 1960-х гг.
Сплит-вакцины содержат частицы разрушенного вируса ? поверхностные и внутренние белки. Изготавливается вакцина путем расщепления вирусных частиц при помощи органических растворителей или детергентов. Сплит-вакцины характеризуются значительно меньшим риском побочных реакций, предположительно в связи с разрушением пространственной структуры вируса.
В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие сплит-вакцины: бегривак (Германия); ваксигрип (Франция); флюарикс (Бельгия).
3. Субъединичные вакцины (третье поколение).
В 1970-х гг. было доказано, что наиболее значимыми для обеспечения защиты против гриппа антителами являются специфические антитела против поверхностных антигенов вирусов (гемагглютинина и нейраминидазы), а не на внутренние белки вируса (нуклеопротеид). Таким образом, от вакцины, содержащей только поверхностные антигены и лишённой компонентов вируса, ожидали при равной эффективности уменьшение реактогенности.
В 1975 г. впервые было осуществлено отделение гемагглютинина и нейраминидазы от липидов мембраны вируса (Bachmayer). Инактивация вирусов производилась детергентом ТриметилЦетилАммониум Бромид (ТЦАБ). После выделения происходила самопроизвольная агрегация гемагглютинина и нейраминидазы в так называемые «розетки», структура которых наиболее благоприятна для выработки антител.
«Розетки» имеют сферическую структуру, а иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги) лучше реагируют именно на сфероподобные антигены. Поэтому в случае «розеток», образованных молекулами гемагглютинина и нейраминидазы, иммунная система обеспечивает выработку антител, сравнимую с таковой при действии цельновирионных вакцин.