Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

23.USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus 2002. Morb Mort Wkly Rep 2002; 51 (RR-08):1—46.

24.Wagner K.F. Agents of chromomycosis. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and practice of infectious diseases. Fifth edn. Churchill Livingstone, 2000.

25.Wheat J., Sarosi G., McKinsey D., et al. Practice guidelines for the management of patient with histoplasmosis. Clin Infect Dis 2000; 30:688—95.

26.Winston D.J., Hathorn J.W., Schuster M.G., et al. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med. 2000; 108:282—9.

Частота нозокомиальных и внебольничных грибковых инфекций значительно увели- чилась за последние 10 лет и продолжает постоянно расти. К факторам, способствующим их развитию, относятся: старение населения, увеличение числа иммуннокомпрометированных больных (вследствие успехов в онкологии и трансплантации), распространение ВИЧ-инфекции, повсеместное использование катетеров и антибиотиков широкого спектра действия. Грибковые инфекции занимают ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности. В США грибы рода Candida вышли на шестое место по распространенности среди возбудителей нозокомиальных инфекций. Смертность вследствие грибковых заболеваний достигает 40-50% и находится на 7-ом месте среди причин смертности от всех инфекций.

Важной вехой в борьбе с грибковыми инфекциями явилось внедрение в медицинскую практику триазолов. Среди них выделяется благоприятным соотношением эффективность/безопасность флуконазол, ставший наиболее широко используемым противогрибковым препаратом в мире.

Препарат флуконазола был разработан в 1990 г. фармацевтической компанией Пфайзер (США) и получил торговое наименование Дифлюкан.

Он имеет широкий спектр действия, включающий дрожжевые грибы, дерматофиты, возбудителей оппортунистических и эндемичных микозов. Применяется для лечения всех форм кандидоза и криптококкоза, микозов кожи (микроспория, три-

хофития, эпидермофития), кокцидиомикоза, паракокцидиомикоза, споротрихоза, гистоплазмоза, бластомикоза.

Дифлюкан обладает высокой биодоступностью (95%), приводящей к созданию сопоставимых концентраций в крови при пероральном и внутривенном введении; длительным периодом полувыведения (более суток), позволяющим принимать препарат 1 р/сут; равномерным распределением в организме и созданием высоких концентраций в органах и тканях. Хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер (уровень в спинномозговой жидкости достигает 80% от сывороточного) обеспечивает успех терапии при менингитах. Экскреция почками в неизмененном виде позволяет добиваться высоких показателей эффективности при лечении осложненных и неосложненных грибковых инфекций мочевыводящих путей. Накопление (концентрации в 10—51 раз превосходят сывороточные) и длительное сохранение на высоком уровне в ногтях является основой для применения препарата при онихомикозах. Создание терапевтических концентраций в эпидермисе и дерме позволяет использовать дифлюкан для лечения дерматомикозов.

Избирательность действия по отношению к микроорганизмам и высокое сродство к их ферментным системам, в 10000 раз превышающее таковое для человека, обеспечивает очень хорошую переносимость препарата. По данным клинических испытаний, вклю- чавших более 4000 больных, лечение было прекращено из-за побочных эффектов лишь у 1,5% больных. Большая безопасность флу-

коназола в сравнении с другими триазолами также определяется невысоким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий, что важно у больных, получающих сопутствующую терапию.

Низкая токсичность препарата позволяет использовать его у разных категорий пациентов, включая новорожденных и лиц пожилого возраста, особенно подверженных риску грибковых инфекций.

Применение флуконазола у беременных при потенциально угрожающих жизни грибковых инфекциях допускается в слу- чаях, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Хорошая переносимость препарата, многообразие лекарственных форм в сочетании с удобным режимом дозирования обеспечи- вают высокую степень приверженности пациентов лечению. Эффективность флуконазола была доказана в крупных многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях. Следует подчеркнуть, что изу- чение эффективности и переносимости флуконазола проводилось с препаратом "Дифлюкан" (США). Полученные данные не могут автоматически распространяться на генерические препараты флуконазола. Результаты специально проведенного в Санкт-Петербурге сравнительного исследования показали, что многие генерики, находящиеся на российском рынке, уступают дифлюкану по активности в 2 раза.

Препарат широко используется для ле- чения генитального кандидоза у женщин и мужчин. В специально проведенных исследованиях было выявлено, что пациенты отдают предпочтение однократной пероральной дозе флуконазола перед средствами местного применения. С позиций эффективности и безопасности однократная доза флуконазола может рассматриваться как терапия выбора при вагинальном кандидозе.

Флуконазол зарекомендовал себя высокоэффективным препаратом для лечения хронического диссеминированного кандидоза. По данным российских исследований, клиническая эффективность у детей при висцеральных формах кандидоза и канди-

дозе ЦНС составляла 83-86% и достигала 80% при генерализованной и диссеминированной формах.

Результаты мультицентрового исследования подтвердили, что применение флуконазола в дозе 150 мг 1 р/нед позволяет достигнуть высоких стабильных показателей излечения при онихомикозе. Излечение или улучшение наблюдалось соответственно у 97% и 88% больных при онихомикозе ногтей пальцев ног и рук. При этом по активности флуконазол превосходил гризеофульвин и имел лучшее соотношение польза/риск.

Высокие показатели излечения также достигнуты в клинических испытаниях препарата при микозах кожи: дерматофитии стоп, туловища и ног, отрубевидном лишае. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у больных с отрубевидным лишаем флуконазол не уступал по эффективности кетоконазолу, но вызывал меньше изменений лабораторных показателей. Флуконазол отличался очень хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов составляла 6%, лечение было прервано из-за побочных реакций лишь у одного пациента.

Высокая эффективность и безопасность позволяют рассматривать флуконазол в ка- честве препарата выбора для пожизненной супрессивной терапии криптококкового менингита. В сравнительном исследовании с амфотерицином В частота рецидивов при применении флуконазола составляла 2%, при применении амфотерицина В — 17%.

У больных нейтропенической лихорадкой, по данным систематического обзора, основанного на результатах 21 клинического исследования с участием нескольких тысяч пациентов, производные азола, включая флуконазол, проявляли равную эффективность по сравнению с дорогостоящей липосомальной формой амфотеррицина В, но лучше переносились больными

В связи с большей эффективностью применение дифлюкана не только клинически обосновано, но и экономически более выгодно, чем использование генерических препаратов флуконазола.

Лечение заключается в ограничении физических нагрузок и соблюдении диеты (исключение алкоголя и ограничение пищевых жиров). Специфической терапии обычно не требуется (кроме ОВГ С). При ОВГ С, учитывая высокую частоту хронизации, показано назначение α-интерферо- на. Рекомендуемые дозы варьируют от 3 МЕ трижды в неделю до 6 МЕ ежедневно; продолжительность курса — 3 месяца. Имеются также данные об эффективности комбинированной терапии α-интерферо- ном и рибавирином.

Фульминантный гепатит

Отражает острый массивный лизис инфицированных клеток с ускоренной элиминацией вируса на фоне чрезмерно выраженного иммунного ответа. Сроки развития — 2—8 недель от начала ОВГ. Данные о частоте развития фульминантного гепатита в зависимости от этиологии представлены в

таблице 63.

Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием печеночной (желтуха, энцефалопатия, коагулопатия, асцит) и полиорганной недостаточности (респираторный дистресс-синдром, гипотензия, нарушения сердечного ритма, гепаторенальный синдром), а также септических осложнений.

При лабораторном исследовании выявляют тяжелую коагулопатию, лейкоцитоз, гипонатриемию, гипокалиемию, гипогликемию. Уровни билирубина и трансаминаз значительно повышены (последний при нарастании печеночной недостаточности может снижаться).

Летальность при фульминантных формах ОВГ составляет около 60%. Наиболее

Таблица 63. Частота фульминантного течения ОВГ

частые причины смерти: отек мозга, инфекционные осложнения, желудочно-ки- шечные кровотечения.

Лечение

При печеночной энцефалопатии — лактулоза.

При отеке мозга (требуется мониторинг внутричерепного давления) — полный покой, маннитол, принудительная гипервентиляция.

При метаболических расстройствах (гиповолемии, ацидозе, алкалозе, гипоксемии) — введение соответствующих электролитных растворов, оксигенотерапия.

При коагулопатии — инфузии плазмы, тромбоцитарной массы, ингибиторы протонной помпы.

При почечной недостаточности — допамин, гемодиализ, гемофильтрация.

При септических осложнениях — антибиотики широкого спектра действия.

Неэффективность терапевтических мероприятий служит показанием к трансплантации печени.

Холестатический гепатит

Наиболее часто развивается при HAV-ин- фекции.

Характерный клинический синдром — выраженная желтуха, сохраняющаяся в течение 2—5 мес и сопровождающаяся зудом, а у многих пациентов также лихорадкой, анорексией и диареей.

В крови значительно повышены концентрации билирубина и ЩФ, в то время как активность трансаминаз умеренная и обычно нормализуется до разрешения холестаза. Прогноз этой формы заболевания, как правило, благоприятный.

Для уменьшения зуда и ускорения разрешения холестаза применяются урсодезоксихолевая кислота и холестирамин.

Рецидивирующий гепатит

Основной этиологический фактор — HAV. На фоне или после выздоровления повторно появляются клинико-лабора- торные признаки, наблюдающиеся в остром периоде. Заканчивается выздоровлением.