Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Микроорганизмы

Не обнаружено ни одного штамма S. pyogenes, устойчивого к пенициллину и, соответственно, к другим бета-лактамам. Резистентность других стрептококков часто подвержена значительным колебаниям. Во всех случаях она связана с модификацией пенициллинсвязывающих белков (ПСБ); продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено.

Наибольшее практическое значение имеют пенициллинрезистентные пневмококки. В отдельных регионах Испании, Франции, Венгрии частота устойчивости достигает 60%. В нашей стране распространение устойчивости пневмококков к пенициллину невелико (около 10%). Кроме того, умеренная устойчивость пневмококков к пенициллину не сопровождается клиническим неуспехом при лечении бе- та-лактамами.

Отмечается тенденция к повышению частоты устойчивости к пенициллину среди стрептококков групп В и viridans, но такие штаммы остаются весьма редкими.

Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных пневмококков к другим бета-лактамам достаточно сложно: часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, практиче- ски всегда активны цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Полусинтетиче- ские пенициллины и цефалоспорины I—II поколения чаще всего неактивны. Поскольку резистентность у стрептококков/ пневмококков не связана с продукцией бе- та-лактамаз, ингибиторзащищенные бе- та-лактамы не имеют преимуществ. Наиболее полно перекрестная резистентность к бета-лактамам изучена у пневмококков. При обнаружении штамма пневмококка, устойчивого к пенициллину, определяют его чувствительность к другим бета-лакта- мам методом серийных разведений.

Enterococcus spp. значительно менее чувствительны к бета-лактамам, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью ПСБ к этим антибиотикам. Энтерококкам свойственны выраженные межвидовые различия в чувствительности к бета-лак- тамам, наибольшую чувствительность

имеет E. faecalis. Природно устойчивы к бета-лактамам E. faecium и другие виды энтерококков — они синтезируют большое количество ПСБ пятого типа с низкой аффинностью к этим антибиотикам.

Из всех бета-лактамов клинически зна- чимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные пенициллины, амино-, уреидопенициллины и карбапенемы. Цефалоспорины реальной активностью не обладают. ЛС выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. У бета-лактамов отмечается бактериостатическая активность лишь в отношении E. faecalis, а бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.

Staphylococcus spp. (S. aureus и коагулазонегативные стафилококки) от природы высоко чувствительны к бета-лактамам, наименьшие значения МПК имеют природные пенициллины и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, хотя реального клинического значения это не имеет. Исключением являются пероральные цефалоспорины III поколения — цефиксим и цефтибутен, — практически лишенные антистафилококковой активности.

Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, чья приобретенная резистентность привела к резкому снижению эффективности терапии. Менее чем через 10 лет после внедрения в клиническую практику бензилпенициллина частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигала 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в России, устойчивость даже внебольничных штаммов превышает 80%.

Устойчивость связана с продукцией плазмидных бета-лактамаз. Ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических изоксозолинпенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими фермен-

тами так же эффективно, как и природные пенициллины; иногда наблюдается частич- ный гидролиз цефалоспоринов I поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов.

Однако в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС). Резистентность оказалась связанной с появлением нового ПСБ (ПСБ2 и ПСБ2а), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем бе- та-лактамам. Поскольку для установления метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), появился равнозначный термин "оксациллинрезистентность".

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы иногда проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибирования роста такие штаммы следует считать чувствительными. Тем не менее клинические исследования показали, что при метициллинрезистентности эффективность всех бета-лактамов существенно снижается независимо от их активности in vitro.

Следовательно, при определении устой- чивости к оксациллину у стафилококков ни один бета-лактамный антибиотик (независимо от активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.

Оценка чувствительности к оксациллину остается ключевой в планировании терапии стафилококковых инфекций.

При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину, оксациллин является ЛС выбора. Практиче- ски равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины (цефалоспорины I—II и IV поколений несколько более высокую эффективность, чем ЛС III поколения) и карбапенемы. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение любых бета-лактамов должно быть исключено.

Грамотрицательные

микроорганизмы

Грамотрицательные кокки

Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis имеют высокую природную чувствительность к бета-лактамам. Их внешняя мембрана проницаема не только для цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов, но и для природных пенициллинов (по этому признаку указанные микроорганизмы отличаются от других грамотрицательных). Традиционно ЛC выбора при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, считаются природные пенициллины, но цефалоспорины (прежде всего III поколения) не уступают им по активности. Достаточно активны полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина.

Распространение приобретенной резистентности грамотрицательных кокков, связанной с продукцией плазмидных бета-лак- тамаз класса А, имеет выраженные разли- чия. Чаще всего продукцию плазмидных бе- та-лактамаз широкого спектра выявляют у M. catarrhalis (60—80% штаммов). Эти ферменты гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Остальные бета-лактамы сохраняют высокую активность.

Нарастает частота продукции бета-лакта- маз с аналогичными свойствами у N. gonorrhoeae, что снижает роль пенициллина как ЛС выбора при лечении гонореи и выдвигает на первое место цефалоспорины II—III поколения и защищенные пенициллины.

В отличие от вышеназванных микроорганизмов, у N. meningitidis продукцию бе- та-лактамаз выявляют крайне редко; описаны штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину, обусловленной модификацией ПСБ и снижением проницаемости наружной мембраны. Значение пенициллина как ЛС выбора при лечении менингококковой инфекции сохраняется.

Грамотрицательные палочки

Грамотрицательные микроорганизмы имеют некоторые особенности. Прежде всего, их наружная мембрана малопроницаема

для природных пенициллинов, и в лечении соответствующих инфекций эти пенициллины значения не имеют. Другим принципиально важным свойством грамотрицательных микроорганизмов являются гены, кодирующие бета-лактамазы класса А или С.

Способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется природная чувствительность грамотрицательных микроорганизмов к бе- та-лактамам. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.

Первая группа: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. У этих микроорганизмов продукция хромосомных бета-лактамаз класса С не определяется или минимальна (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем бета-лактамам, кроме природных и пенициллиназостабильных пенициллинов; чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.

Тем не менее реальная активность аминопенициллинов, карбокси- и уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. На территории России частота выявления бета-лактамаз у E. coli, P. mirabilis в некоторых случаях (особенно у госпитальных штаммов) достигает 50%. Бета-лактамазы расширенного спектра у этих микроорганизмов встречаются редко. Однако в последние годы у госпитальных штаммов E. coli частота продукции бета-лактамаз увеличилась и в некоторых стационарах может достигать 30%.

В нашей стране частота продукции бе- та-лактамаз широкого спектра у Haemophilus spp. (по данным ограниченных исследований) не превышает 10%.

Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная

или внебольничная) ЛС выбора для эмпирической терапии инфекций, вызванных этой группой микроорганизмов, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II—III поколений.

При шигеллезе и кишечном сальмонеллезе реальное клиническое значение из бе- та-лактамов имеют только аминопенициллины, но их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, и альтернативой являются фторхинолоны. ЛС выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза следует считать цефалоспорины III поколения, так как бета-лактазы расширенного спектра, гидролизующие эти цефалоспорины, у сальмонелл до сих пор встречаются крайне редко.

Вторая группа: Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus. Они также конститутивно продуцируют незначительное количе- ство хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris тоже эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, наибольшая природная чувствительность у перечисленных микроорганизмов отмеча- ется к цефалоспоринам III—IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.

Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов II— IV поколений. В общем при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения высокоэффективны; прогнозирование их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований затруднительно.

Защищенные пенициллины не всегда эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра.

В отношении некоторых штаммов, продуцирующих эти бета-лактамазы, in vitro проявляет активность цефепим, но данные о его клинической эффективности противоречивы. Наиболее надежными бета-лак- тамами в отношении этой группы энтеробактерий являются карбапенемы.

Третья группа: Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii è P. rettgeri. Это типичные госпитальные патогены, представляющие одну из наиболее сложных групп возбудителей в плане воздействия бета-лактамами. У данных микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство бета-лактамов разрушается указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, поэтому вышеназванные микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, и их активность близка к промежуточной. Цефалоспорины III—IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незна- чительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Несмотря на то, что карбапенемы относятся к сильным индукторам, они не разрушаются этими ферментами, следствием чего является высокая природная активность данной группы ЛС.

Из механизмов приобретенной резистентности в обсуждаемой группе имеет зна- чение также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Она связана с мутациями в регуляторных областях генома, приводящими к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчи- вости состоит в том, что он достаточно часто формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями, вызываемых Enterobacter spp., Serratia spp. (селекция мутантов-гиперпродуцентов на

фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). Активность в отношении штаммов гиперпродуцентов сохраняют только цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Неферментирующие микроорганизмы

Природной устойчивостью ко многим бе- та-лактамам обладают Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и некоторые другие неферментирующие бактерии (Burkholderia cepacia), что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С.

Активность в отношении P. aeruginosa отмечается у карбокси- и уреидопенициллинов, некоторых цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон), цефалоспоринов IV поколения, монобактамов и карбапенемов (кроме эртапенема). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз, снижением проницаемости клеточной стенки. Часто наблюдается сочетание перечисленных механизмов.

Накапливаются данные об устойчивости ко многим бета-лактамам, связанной с их активным выведением из микробной клетки (efflux). На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем бета-лактамам.

Acinetobacter spp. проявляют высокую природную чувствительность к бета-лак- тамам, но в госпитальных условиях происходит очень быстрая селекция штаммов с приобретенной устойчивостью, механизмы которой не всегда известны. Ацинетобактерии одни из немногих обладают природной чувствительностью к ингибитору бе- та-лактамаз — сульбактаму, что объясняет высокую эффективность ампициллин/ сульбактама и цефоперазон/сульбактама при этих инфекциях.

В определенных условиях (чаще в отделениях реанимации и интенсивной терапии) на фоне применения карбапенемов с максимально широким среди бета-лакта-