Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

мов спектром действия в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotrophomonas maltophilia, некоторые виды Flavobacterium.

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к бета-лактамам. Большинство других анаэробов высоко- чувствительны к бета-лактамам, в том числе и к природным пенициллинам.

Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамицины (цефокситин, цефотетан, цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бе- та-лактамы и карбапенемы, а случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.

Механизм действия и резистентность

Антимикробная активность бета-лакта- мов связана с бета-лактамным кольцом в их химической структуре.

Мишенью действия бета-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются траспептидазы и карбоксипептидазы — ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов — пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллинами и другими бета-лактамами эти ферменты получили второе название — пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки. Они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание бета-лактамных антибиоти-

ков с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, активность конкретных бета-лактамных антибиотиков в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотик должен проникнуть через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии бета-лактамов. Практически непреодолим для диффузии бета-лактамов липополисахаридный слой в наружной мембране грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии бета-лактамов служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы и становятся основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки. Чем больше молекула антибиотика, тем медленнее его диффузия через пориновые каналы.

Доступ бета-лактамных антибиотиков к мишени ограничивают также ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы широко распространены у различных микроорганизмов, в том числе патогенных.

У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, между наружной и внутренней мембранами, а у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.

К практически важным свойствам бе- та-лактамаз относятся:

субстратный профиль — способность к преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамов, например, пенициллинов или цефалоспоринов или карбапенемов, либо тех и других в равной степени;

локализация кодирующих генов, плазмидная или хромосомная. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;

тип экспрессии — конститутивный или индуцибельный. При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бе- та-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукция);

чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам бета-лактамаз относятся вещества бета-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).

Âрезультате при одновременном применении бета-лактамов и ингибиторов бе- та-лактамаз последние защищают антибиотик от гидролиза. Лекарственные формы,

âкоторых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название

ингибиторзащищенных бета-лактамов.

Âклиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к ним.

Можно выделить несколько групп бе- та-лактамаз, имеющих наибольшее практическое значение (òàáë. 5).

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных бета-лактамов определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

Поскольку пептидогликан (мишень действия бета-лактамных антибиотиков) является обязательным компонентом микробной клетки (кроме микоплазм), все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная актив-

Таблица 5. Характеристика основных бета-лактамаз

Класс Характеристика

Стафилококковые плазмидные бета-лактамазы

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, кроме метициллина

и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам

Плазмидные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий широкого спектра

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I поколения.

Чувствительны к ингибиторам

Плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бактерий

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I— IV поколений.

Чувствительны к ингибиторам

Хромосомные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I—II поколений.

Чувствительны к ингибиторам

ÑГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I— III поколений.

Нечувствительны к ингибиторам

ÂЭффективно гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Нечувствительны к ингибиторам

ность бета-лактамов ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при практи- чески достижимых концентрациях антибиотиков, то говорят о природной устойчи- вости микроорганизма. Истинной природной резистентностью к бета-лактамам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан.

Кроме природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность бета-лактамов определяет приобретенная устойчивость. Она формируется при изменении одного из параметров, определяющих природную чувствительность микроорганизма. Механизмами приобретенной устойчивости могут быть:

снижение аффинности ПСБ к антибиотикам;

появление новых бета-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся.

Все эти эффекты становятся результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретения новых.

Фармакокинетика

Всасывание бета-лактамов различно. Некоторые пенициллины (бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины) нестабильны в кислой среде, поэтому практиче- ски не всасываются при приеме внутрь и применяются только парентерально. Среди цефалоспориновых антибиотиков выделяют ЛС для парентерального (низкое всасывание при приеме внутрь) и перорального применения, причем биодоступность последних существенно различается, в том числе в зависимости от приема пищи. Карбапенемы и монобактамы также имеют крайне низкую биодоступность при приеме внутрь. Показатели биодоступности бе- та-лактамов, а также другие параметры фармакокинетики приведены в таблице 6.

В крови бета-лактамы в различной степени связываются с белками плазмы, преимущественно альбуминами. Объем распределения бета-лактамов в среднем составляет около 20 л, что свидетельствует о проникновении ЛС в ткани. Концентрации бета-лактамов в большинстве тканей организма равны 30—70% сывороточных концентраций. Бета-лактамы не проникают внутрь клеток макроорганизма. Период полувыведения большинства бета-лакта- мов составляет около 2 ч, но имеются исключения: он больше у некоторых цефалоспоринов (цефтриаксон, цефотетан, цефиксим).

Большинство бета-лактамов выводится с мочой в неизмененном виде, некоторые ЛС частично метаболизируются в печени (изоксозолинпенициллины, уреидопенициллины, цефалотин, цефотаксим, цефтриаксон, азтреонам). Цефоперазон в зна- чительных количествах выводится с желчью.

Бета-лактамы назначают как в амбулаторной практике, так и в стационаре. В схемах антибактериальной терапии и профилактики при большинстве инфекционных заболеваний (как внебольничных, так и госпитальных) бета-лактамы приводятся как ЛС выбора. Место бета-лактамов в антибактериальной терапии указано при описании отдельных групп ЛС.

Противопоказания и предостережения

Аллергические реакции

Противопоказаны бета-лактамы только в случае документированной гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5—10%), реже — цефалоспоринов (2%), карбапенемов и монобактамов (менее 1%). При гиперчувствительности к пенициллину

âанамнезе существует риск перекрестной реакции с другими бета-лактамами: частота аллергических реакций на цефалоспорины увеличивается до 10% у пациентов с гипер- чувствительностью к пенициллину. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротиче- ский отек, бронхоспазм) применение других бета-лактам не допускается. При указании

âанамнезе на умеренные реакции к пенициллину (крапивница, ринит, эозинофилия и др.) в случае крайней необходимости допускается применение цефалоспоринов или карбапенемов. В этом случае, ввиду возможной перекрестной реакции на другие бета-лактамы, первое введение антибиотика возможно только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи.

Беременность

Все бета-лактамы относятся к категории В: исследования на животных не выявили токси- ческого действия на плод и новорожденного, однако наблюдения на людях не проводились. При необходимости бета-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных.

Нарушение функции почек

Большинство бета-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности, у пациентов с заболеваниями почек. Ухудшение функции почек отмечено при применении первых цефалоспориновых антибиотиков (цефалоридин). Последующие ЛС были лишены прямого нефротоксического действия, за исключением цефалотина, применение которого в сочетании с аминогликозидами может сопровождаться определенной нефротоксичностью. При использовании метициллина описано развитие интерстициального нефрита, с лихорадкой, кожной сыпью, эозинофилией, протеинурией, гематурией. Риск развития этого осложнения существенно ниже при применении других пенициллиназостабильных пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин).

Гепатотоксичность

Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых бета-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены ЛС. Описано развитие гепатита при использовании оксациллина и азтреонама. Развитие холелитиаза возможно при приеме цефтриаксона. Цефтриаксон не следует назначать недоношенным новорожденным, так как у него есть способность вытеснять билирубин из связи с белками плазмы и вызывать желтуху.

Реакции желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех бета-лактамов, чаще при пероральном применении ампициллина. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.

Гематологические реакции

Такие реакции (лейкопения, тромбоцитопения) мало характерны для бета-лакта- мов.

Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол), обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли. Таким пациентам следует с осторожностью назначать указанные ЛС перед операциями.

Развитие геморрагического синдрома на фоне применения карбенициллина или тикарциллина связано с нарушением функции мембран тромбоцитов. Данные ЛС следует также с осторожностью назначать перед операциями и контролировать время кровотечения.

Нарушение толерантности к алкоголю

Дисульфирам-подобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты бе- та-лактамов приведены в таблице 7.