Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

тоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Порфирия.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Лейкопения.

Беременность II—III триместр.

Кормление грудью.

Детский возраст (до 8 лет — возможность образования нерастворимых комплексов с Ca2+ отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов)

Миастения — для в/в введения.

Предостережения

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограниче- ние инсоляции во время лечения и 4—5 дней после него.

При длительном применении необходим периодический контроль функции пече- ни, органов кроветворения.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с Ca2+ в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием ЛС в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

Во время инфузии раствор следует защищать от света (солнечного и искусственного), его нельзя вводить одновременно с другими ЛС.

Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флюоресцентным методом.

При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-ко- ричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

В эксперименте установлено, что доксициклин может вызвать токсическое действие на развитие плода — задержка развития скелета.

Особенности применения

С осторожностью назначать пациентам:с нарушениями функции печени.

Взаимодействия

*Необходимо соблюдать интервал между приемами 3 ч.

**Требуется коррекция дозы непрямых антикоагулянтов.

Побочные эффекты

ÖÍÑ — повышение внутричерепного давления (анорексия, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на ЦНС (головокружение или неустойчивость).

ÆÊÒ — тошнота, диарея, запор, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит.

Аллергические реакции — макуло-па- пулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка.

Фотосенсибилизация.

Система кроветворения — гемолитиче- ская анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Мочевыводящая система — интерстициальный нефрит, нефропатия.

Другие реакции — устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне промежности, кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит).

Способ применения и дозы

Внутрь рекомендуется принимать в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей или молоком (во избежание раздражающего действия на ЖКТ).

Â/â введение предпочтительно при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию в крови и в случа- ях, когда прием внутрь затруднен. Следует переходить на прием внутрь, как только это становится возможным.

Вводят в/в капельно в виде раствора, который готовят ex tempore. Для этого 100— 200 мг ЛС растворяют в 5—10 мл воды для инъекций, затем добавляют к 250 или 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Концентрация в растворе для инфузий не должна превышать 1 мг/мл и быть не менее 0,1 мг/мл. Продолжительность инфузии в зависимости от дозы (100 или 200 мг) — 1 или 2 ч при скорости введения 60—80 кап/мин. При инфузии растворы следует защищать от света (солнечного и электрического).

Детям в возрасте 9—12 лет с массой тела до 45 кг назначают в дозе 4 мг/кг в 1—е сут, далее — 2 мг/кг в сут в 1—2 приема. При тяжелом течении инфекций — по 4 мг/кг каждые 12 ч.

Профилактика малярии — детям старше 8 лет — 2 мг/кг 1 раз в сут.

Продолжительность лечения при приеме внутрь зависит от показаний к применению. При в/в введении — 3—5 дней, при хорошей переносимости — 7 дней, с последующим переходом (при необходимости) на прием внутрь.

Режим дозирования при нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина.

Передозировка

Симптомы: повышение риска развития и усиление побочных эффектов.

Лечение: в случае приема внутрь — промывание желудка, активированный уголь. Симптоматическая терапия. Назначают осмотические слабительные средства. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.

Синонимы

Апо-Докси (Канада), Вибрамицин (Бельгия, Словения), Доксал (Израиль), Доксидар (Иордания), Доксициклин-Штада (Германия), Доксициклин Акос (Россия), Медомицин (Кипр), Этидоксин (Франция), Юнидокс солютаб (Нидерланды)

Залцитабин

(Zalcitabine)

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Òàáë. ï.î. 0,375 ìã; 0,75 ìã

Антимикробная активность

Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (особенно на ранних стадиях). In vivo блокирует обратную транскриптазу вирусов, нарушает их репликацию, угнетает синтез вирусной ДНК. Образующийся внутриклеточно активный метаболит 2,3-дидезокси- цитидин-5-трифосфат используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате биосинтез вирусной ДНК и формирование между ее цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. 2,3-дидезоксицитидин-5-трифос- фат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и ингибирует синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается, абсолютная биодоступность — не менее

80%. Максимальные концентрации в крови (25,2 нг/мл — при приеме 1,5 мг и 7,6 нг/мл — при приеме 0,5 мг) достигаются 1—2 ч. Одновременный прием пищи снижает Cmax íà 39%, AUC íà 14%.

Объем распределения при приеме 1,5 мг составляет 0,54 л/кг у взрослых и 9,3 л/м2 — у детей. Связывается с белками плазмы — не более 4%. Проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрациях 7—37% от концентрации в плазме.

Биотрансформируется: внутри клетки подвергается фосфорилированию с образованием активной формы — 2,3-дидезок- сицитидин-5-трифосфата (T1/2 внутри клетки составляет от 2,6 до 10 ч). Незначи- тельно метаболизируется в печени. Основным метаболитом, который обнаруживается в моче и фекалиях (до 15%) является дидезоксиуридин.

Выводится почками в неизмененном виде около 80% от в/в введенной дозы и 60% — от дозы, принятой внутрь. T1/2 в крови у взрослых — 1—3 ч, у детей (6 мес—13лет) — 0,8 ч, при почечной недостаточности (КК менее 55 мл/мин) — до 8,5 ч.

Показания

Моно- и комбинированная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых.

Профилактика заражения при случайном контакте с ВИЧ-инфицированным (у медицинских работников степень риска заражения при выполнении профессиональных обязанностей определяется количеством крови ВИЧ-инфицированного, которое попало в рану, стадией развития инфекции и уровнем ВИЧ РНК у пациента, а также способом и механизмом ранения).

Высокая эффективность лечения, начатого по возможности рано, обосновывает необходимость проведения терапии ВИЧ-пора- женных еще при отсутствии симптомов СПИДа.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Беременность.

Кормление грудью.

Детский возраст (до 13 лет).

Предостережения

Перед началом лечения пациент должен быть предупрежден, что залцитабин не является ЛС, приводящим к излечению от ВИЧ-инфекции, и имеет существенные ограничения в использовании èç-çà возможного развития токсичеcких реакций и формирования резистентности вируса.

Во время лечения следует:

при первых проявлениях нейропатии снизить дозу, увеличить интервалы между приемами, а при тяжелой периферической полинейропатии, особенно двусторонней и прогрессирующей в те- чение более 72 ч — отменить ЛС (у некоторых пациентов симптомы нейропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема ЛС);

при проведении комбинированной терапии с зидовудином производить коррекцию доз обоих ЛС на основании известных их токсикологических профилей (при появлении тяжелых токсических явлений или в случае, когда не ясно, какое ЛС вызывает токсические эффекты, а также если последние сохраняются после отмены или уменьшения дозы одного ЛС, необходимо уменьшить дозу или прекратить прием и второго);

регулярно контролировать клинические и биохимические показатели крови (глюкоза, амилаза, триглицериды, Ca2+, креатинин, азот мочевины, билирубин, трансаминазы, щелочная фосфатаза, липаза, триглицериды);

при появлении клинических и/или лабораторных симптомов, указывающих на вероятность развития панкреатита или пневмоцистной пневмонии, временно отменить ЛС;

женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции.

Отсутствие достаточной эффективности терапии (иммунологическое и клиническое прогрессирование заболевания) должно служить основанием для своевременного изменения противовирусной терапии (до того, как появятся клинические симптомы). Поэтому крайне важно часто проводить оценку вирусологических и иммуно-

логических параметров — уровень ВИЧ РНК в плазме (следует определять через 3—4 нед после начала или изменения терапии), определение числа клеток CD4+ (каждые 3—6 мес). При этом уменьшение титра ВИЧ РНК, как минимум, в 3 раза по сравнению с показателями, полученными до начала терапии, указывает на ее антиретровирусную эффективность. Напротив, возврат числа клеток CD4+ к уровню, регистрируемому до лечения, указывает на утрату эффективности залцитабина.

При длительном (более 1 года) лечении у небольшого числа пациентов отмечено снижение эффективности. Устойчивость вируса обусловлена точечными мутациями вирусного генома в области гена обратной транскриптазы. In vitro почти в 10 раз более активен в отношении ВИЧ, чем зидовудин.

Возможна перекрестная резистентность к зидовудину, ставудину, ламивудину.

Особенности применения

С осторожностью назначать пациентам:

при панкреатите (в т.ч. в анамнезе);

повышении активности альфа-амилазы;

гипертриглицеридемии (в т.ч. в анамнезе);

кардиомиопатии;

сердечной недостаточности;

язве пищевода;

печеночной и/или почечной недостаточ- ности;

периферической нейропатии;

длительном злоупотреблении алкоголем (в т.ч. в анамнезе);

с исходным числом CD4-клеток менее 50/мкл.

Взаимодействия

При сочетанном назначении зидовудина и залцитабина пациентам, ранее не полу- чавшим зидовудин, обнаружено более зна- чительное и дольше сохраняющееся увеличение числа СD4 (Т-клеток-хелперов), чем при монотерапии зидовудином. Несмотря на первоначальное повышение числа CD4 у пациентов с исходным числом CD4 более 150/мкл, в дальнейшем оно продолжало снижаться.

Побочные эффекты

ÆÊÒ — сухость во рту, язвы слизистой полости рта, пищевода, прямой кишки, стоматит, глоссит, ректальные кровоте- чения, панкреатит, увеличение слюнных желез, гепатит, тошнота, рвота, дисфагия, анорексия, абдоминальные боли, диарея, запор.

ÖÍÑ — периферическая нейропатия (онемение, парестезии, боли в конечностях), головная боль, головокружение, тремор, дискинезии, атаксия, судороги, амнезия, сонливость, бессонница, депрессия, ажитация.

Органы чувств — ксерофтальмия, нарушения зрения, слуха, вкуса.

Кожные покровы — зуд, кожная сыпь, потливость, цианоз, дерматит, алопеция.