Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

spp., Salmonella spp., Providencia spp., Serratia spp., Yersinia spp., S. maltophilia, Neisseria spp., Haemophilus spp., V. cholårae, M. catarrhalis, Pneumocystis carinii.

Meнее активен в отношении Acinetobacter spp., Actinomyces spp., Aeromonas, Brucella spp., B. abortus, B. mallei, B. pseudomallei, Legionella spp., C. trachomatis, Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., Isospora belli, I.natalensis, Cyclosporidium cayetanensis, C.parvum.

Не активен в отношении P. aeruginosa (в отношении некоторых штаммов слабо активен), Campylobacter spp., анаэробных бактерий, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., M. tuberculosis, Leptospira, Borrelia, T. pallidum, риккетсий, вoзбудителей микозов и вирусных инфекций.

Фармакокинетика

Компоненты хорошо, быстро и практиче- ски полностью всасываются при приеме внутрь, обеспечивая максимальные концентрации в крови через 1—4 ч; равновесная концентрация в крови устанавливается через два-три дня после приема препарата с интервалом каждые 12 ч.

Оба компонента хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости, равномерно распределяются в организме, обеспечивают высокие концентрации в моче и в легких (выше сывороточных), несколько меньшие — в бронхиальном секрете, влагалищных выделениях, секрете и ткани простаты; проходят через гисто-гематические барьеры, создают высокие концентрации в СМЖ при воспалительных процессах в оболочках мозга, определяются в слюне, водянистой влаге глаза, интерстициальной жидкости, в грудном молоке. Имеют одинаковую скорость элиминации из крови (Т1/2 = 10—12 ч), которая меньше у детей (Т1/2 = 5—8 ч). Увеличивается при нарушении выделительной функции почек, у лиц пожилого возраста.

Биотрансформируются в печени, метаболиты не обладают антимикробным действием.

Выводятся в основном путем почечной экскреции, в неизмененном виде: сульфа-

метоксзол 50—70%, триметоприм — 10— 30%; в незначительных количествах выводится с желчью и фекалиями.

Показания

Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, нокардиоз, актиномикоз, инфекция, вызванная S. maltophilia, сап и мелиоидоз (в комбинированной терапии с антибиотиками).

Острые инфекции мочевыводящих путей: уретрит, цистит, пиелонефрит; простатит.

Острый средний отит, острый синусит.

Стафилококковые инфекции, вызванные метициллинрезистентными штаммами (обязательно в комбинации).

Острые кишечные инфекции, шигеллез при условии чувствительных штаммов в регионе, гатроэнтериты, вызванные токсигенными штаммами кишечной палочки.

Инфекции дыхательных путей: обострение хронического бронхита.

Острая неосложненная гонорея.

Мягкий шанкр.

Венерическая лимфогранулема (хламидийная инфекция).

Тропическая паховая гранулема (возбудитель — Calymmatobacterium granulomatis).

Холера (в комбинированной терапии).

Брюшной тиф и паратифы (при чувствительности к препарату более 80% штаммов в регионе).

Фурункулез, пиодермия.

Острый бруцеллез (в комбинированной терапии).

Токсоплазмоз (более эффективно соче- тание сульфадиазина с триметопримом).

Лекарственно-устойчивая малярия, вызванная P. falciparum.

Легочный гранулематоз Вегенера и болезнь Уиппла (этиология этих заболеваний неизвестна).

Противопоказания

Гиперчувствительность к сульфаниламидам и диаминопиримидинам.

Недостаточность функции почек и пе- чени.

Заболевания кроветворной системы, В12-дефицитная анемия.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидроге- назы.

Беременность.

Дети до 2 мес. (прием внутрь), до 6 мес. (парентеральное введение). Исключе- ние — применение у новорожденных и детей первых месяцев жизни для профилактики или лечения пневмоцистной

пневмонии и токсоплазмоза.

Предостережения

При появлении кожно-аллергических реакций, кашля, артралгий — отменить препарат.

Применять с осторожностью у больных с дефицитом фолиевой кислоты.

Во время лечения принимать не менее 2 л жидкости в сутки.

Во время лечения избегать солнечного и УФ-облучения (риск фотодерматоза).

Иметь в виду, что риск нежелательных реакций выше у больных СПИДом.

Одновременное с ко-тримоксазолом применение фолиевой кислоты повышает риск развития резистентности к препарату у P. carinii.

Не применять для лечения тонзиллитов и фарингитов, вызванных бета-гемоли- тическим стрептококком группы А (регистрируется высокая частота резистентности к ко-тримоксазолу, нет гарантии элиминации возбудителя из очага инфекции). Нецелесообразно назначение препарата при пневмококовой пневмонии (высокий процент устойчивых штаммов).

Возможно сочетание с другими антимикробными ЛС, в частности, с антианаэробными средствами, с антимикотиками и противовирусными средствами.

Побочные эффекты

Аллергические: крапивница, сыпь, кожный зуд, синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла, аллергический миокардит, отек Квинке, гиперемия склер, повышение температуры тела.

Фотодерматоз.

ЖКТ: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит (холестатический, некротический), панкреатит, глоссит, стоматит, очень редко — псевдомембранозный колит.

Кроветворная система: различного типа анемии и цитопении.

Мочевыводящая система: кристаллурия, недостаточность функции почек, интерстициальный нефрит, нефропатия с олигурией и анурией.

ЦНС: головная боль, депрессия, слабость, периферические невриты, асепти- ческий менингит.

Другие реакции: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Взаимодействия

Способ применения и дозы

Внутрь взрослым по 960 мг (2 таблетки) каждые 12 ч, запивая полным стаканом воды, во время лечения потреблять достаточное количество жидкости, не пропускать прием очередной дозы.

В/в, взрослым при тяжелых инфекциях по 10—20 мл (960—1920 мг) после разведения в 250 мл изотонического раствора хлорида натрия для инъекций или в 250 мл 5% раствора глюкозы, инфузионно, капельно в

течение 1,5—2 ч, 2 р/сут, 3 — 5 дней с переходом на прием внутрь.

Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет: 960 мг (2 таблетки) 2 р/сут (всего в сутки — 1600 мг сульфаметоксазола и 320 мг триметоприма)

Средняя суточная доза для детей: 2— 6 мес. — 120 мг 2 р/сут, или по 2,5 мл суспензии 2 р/сут; 6 мес.—5 лет — по 240— мг 2 р/сут или по 5 мл суспензии 2 р/сут; 6— 12 лет — по 480 мг 2 р/сут или по 10 мл суспензии 2 р/сут.

При клиренсе креатинина 15—25 мл/мин применять взрослым в средних дозах 3 дня, затем — половину суточной дозы; при менее 15 мл/мин (если нет альтернативы) — 1/2 средней дозы на фоне гемодиализа.

Максимальная разовая доза (при лекар- ственно-устойчивой малярии): 1920 мг (1,92 г — 4 табл).

Максимальная суточная доза (при пневмоцистной пневмонии): 75—100мг/кг сульфаметоксазола и 15—20 мг/кг триметоприма в 4 приема.

Передозировка

Симптомы: потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, головная боль, сонливость, гематурия, кристаллурия, панцитопения (длительные курсы, хроническая передозировка).

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, введение большого количе- ства жидкости, коррекция электролитных нарушений, при миелотоксическом эффекте — препараты фолиевой кислоты; при необходимости — гемодиализ, но его эффективность ограничена.

Синонимы

Бактрим (Швейцария), Берлоцид (Германия), Би-Септин (Нидерланды), Бикотрим (Индия), Бисептин (Франция), Бисептол (Польша), Брифесептол (Россия), Гросептол (Польша), Двасептол (Россия), Дуо-Септол (Польша), Котримфарм 480 (Мальта), Котримол (Индия), Ориприм (Индия), Ранкотрим (Индия), Септрим (Великобритания), Суметролим (Венгрия), Циплин (Индия)

Ламивудин

(Lamivudine)

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Òàáë. ï.î. 0,1 ìã; 0,15 ìã Ð-ð îðàë. 5 ìã/ìë; 10 ìã/ìë

Антимикробная активность

Активен в отношении клинических штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки-предшествен- ники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофа- гальные клеточные линии).

Потенциально ингибирует репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы.

Селективно ингибирует репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Проникает в клетки, индуцированные вирусом, переходит в активную форму — ламивудин 5-трифос- фат, которая является слабым ингибитором РНК- и ДНК-зависимой активности обратной транскриптазы ВИЧ. Ингибирует альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы. Не нарушает метаболизм клеточных дезоксинуклеотидов, обладая слабым влиянием на содержание ДНК.

Устойчивые штаммы вируса появляются через 12 нед монотерапии; резистентность обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается èç ÆÊÒ; биодоступность у взрослых и подростков — 80—85%, у детей — 60—68%. Максимальная концентрация в крови определяется через 1 ч и составляет после перорального приема 4 мг/кг/сут — 175 мг/л. Присутствие пищи в желудке замедляет всасывание, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает).

Связывание с белками плазмы — 35%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы.

Объем распределения — 1,3 ë/êã. Проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость через 2—4 ч после перорального приема. У детей концентрация в спинномозговой жидкости составляет 10—17% от концентрации в сыворотке крови.

Подвергается незначительному (5%) метаболизму в печени с образованием неактивного транссульфоксид метаболита.

Метаболизируется внутри клеток в 5- трифосфат, внутриклеточный T1/2 которого — 10,5—15,5 ч.

T1/2 в крови — 5—7 ч.

Выводится почками — 70% в неизмененном виде (путем секреции в канальцах), печенью — 10%. Выведение снижается при хронической почечной недостаточности.

Óдетей от 3 мес до 12 лет концентрации

âплазме ниже, чем у взрослых.

Показания

Прогрессирующая ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (для раствора для внутреннего применения 10 мг/мл и таблеток 150 мг).

Хронический вирусный гепатит В на фоне репликации вируса (для раствора для внутреннего применения 5 мг/мл и таблеток 100 мг).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Предостережения

Во время лечения следует:

контролировать картину перифериче- ской крови: 1 раз в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, затем — 1 раз в месяц (гематологические изменения появляются через 4—6 нед от начала терапии: анемия и нейтропения чаще развиваются у пациентов, получающих большие дозы, с запущенной ВИЧ-инфекцией при сниженном резерве костного мозга до начала терапии, нейтропенией, анемией, дефицитом витамина В12);

при снижении содержания гемоглобина более чем на 25%, или уменьшении числа

нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль исследования анализов крови проводить чаще;

контролировать уровень АЛТ, АСТ, амилазы, липазы, ТГ в сыворотке крови;

у пациентов с нарушением функции по- чек проводить мониторинг показателей уровня азота мочевины, креатинина в сыворотке крови;

помнить, что у пациентов на фоне терапии могут развиться оппортунистиче- ские инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции;

учитывать, что антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь;

учитывать, что при возникновении устойчивости к ламивудину у зидовудиноустойчивых штаммов вируса может вновь появиться чувствительность к зидовудину;

при продолжительной терапии идентифицировать субпопуляции вируса гепатита В (YMDD штамм) со сниженной чувствительностью к нему (иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита);

·у пациентов с сочетанной ВИЧ и вируса гепатита В инфекцией, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, применять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции;

предупредить пациентов, что терапия не снижает риск передачи гепатита В другим людям (необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности);

знать, что каждая доза раствора для приема внутрь (100 мг = 20 мл) содержит 4 г сахарозы;

учитывать, что ламивудин проникает че- рез плаценту и его концентрация в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Экспериментальные исследования свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности, в связи с чем не рекомендуется

назначать ламивудин в I триместре беременности. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены ЛС может развиться обострение гепатита В.

Применение ламивудина при беременности во II и III триместре возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

На основании экспериментальных данных предполагается, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании.

Прекращение терапии у пациентов с хроническим гепатитом возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения HВeAg и/ или HВsAg сероконверсии. Отмена также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (признаки обострения гепатита). Прекращение терапии не рекомендуется при наличии признаков печеноч- ной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены ламивудина.

После прекращения лечения необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных пече- ночных проб (уровень АЛТ и билирубина) на протяжении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения ламивудином тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

Особенности применения

С осторожностью назначать пациентам:

при почечной недостаточности;

панкреатите (в т.ч. в анамнезе);

периферической нейропатии (в т.ч. в анамнезе);

беременности;

кормлении грудью.

Взаимодействия

Побочные эффекты

ÆÊÒ — дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота и диарея, панкреатит, молочнокислый ацидоз, сопровождающийся выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, изменение лабораторных показателей (повышение уровня АЛТ, сочетающегося с гипербилирубинемией и/или с признаками пече- ночной недостаточности).

ÖÍÑ — общее недомогание, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, бессонница, периферическая нейропатия (парестезии — ощущение покалывания, жжения, онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах — наиболее часто у детей).

Аллергические реакции — кожная сыпь и др.