Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

бактерий. Применение ЛС II поколения при госпитальных инфекциях ограничивали низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов

(Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к названным ЛС у Pseudomonas spp. è Acinetobacter spp.

Появление цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон), высоко активных в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, позволило подобрать ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий и давало определенные надежды на прогресс в лече- нии серьезных инфекций в стационаре. Действительно, в 80-е годы большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляло высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения.

В конце 80-х годов были созданы ЛС IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I—II поколений в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

На сегодняшний день ЛС IV поколения имеют наиболее широкий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к ЛС III поколения.

Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению.

Цефалоспорины с выраженной антианаэробной активностью (цефамицины): öå-

фокситин, цефотетан, цефметазол.

Цефалоспорины с активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов: цефтазидим,

цефоперазон, цефепим, цефоперазон/ сульбактам.

Таблица 8. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков

Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабоактивны против грамотрицательных анаэробов.

Природная активность и приобретенная резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам представлены в таблице 8.

Цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частые нежелательные явления при их применении — аллергические реакции (2—3%), хотя они возникают существенно реже по сравнению с пенициллинами. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции на цефалоспорины.

Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при в/м введении цефалоспоринов. Флебиты при в/в введении наблюдаются редко (менее 1%).

Реакции желудочно-кишечного тракта встречаются нечасто (около 2%), обычно при применении оральных ЛС. Парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), ча- ще вызывают диарею. Описано развитие псевдохолелитиаза при применении цефтриаксона. Следует помнить, что при применении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно развитие тяжелой антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile, и псевдомембранозного колита, хотя частота этого осложнения невысока (менее 1%).

При применении цефалоспоринов I поколения (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при

сочетании этих ЛС с аминогликозидами. Современные ЛС цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств.

Некоторые цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольную группу в позиции 3 (цефамандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан), вызывают дисуль- фирам-подобные реакции при приеме алкоголя, а также геморрагический синдром в результате нарушения синтеза протромбина и всасывания витамина К в кишечнике.

Клиническое значение геморрагического синдрома, появившегося в результате применения этих цефалоспоринов, невелико (реже 1%), но риск возрастает у пожилых людей и больных с почечной или печеночной недостаточностью, поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенными или эмбриотокси- ческими свойствами и при необходимости могут применяться при лечении беременных.

Цефалоспорины I поколения делятся на парентеральные (цефазолин, цефалотин) и пероральные (цефалексин, цефадроксил).

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов. Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая.

Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у парентеральных ЛС, среди которых наиболее активен цефазолин.

Цефалоспорины II поколения делятся на парентеральные (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и пероральные (цефуроксим аксетил, цефаклор).

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспорина-

ми I поколения. Пероральные и парентеральные ЛС по уровню активности существенно не различаются.

Некоторые цефалоспорины II поколения, относящиеся к группе цефамицинов (цефокситин, цефотетан), активны в отношении анаэробных микроорганизмов, но по сравнению с цефуроксимом менее активны против аэробных бактерий.

Цефалоспорины III поколения делятся на парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) и пероральные (цефиксим, цефтибутен, цефподоксим проксетил).

Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих микроорганизмов.

Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди цефалоспоринов, сходный со спектром цефалоспоринов III поколения, но с меньшей устойчивостью возбудителей (ЛС устойчиво к гидролизу хромосомными бе- та-лактамазами класса С). Цефепим, который является парентеральным ЛС, частич- но противостоит гидролизу плазмидными бета-лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом) и других неферментирующих микроорганизмов.

К ингибиторозащищенным цефалоспоринам относят цефоперазон/сульбактам.

В отличие от пенициллов только один цефалоспорин применяется в сочетании с ингибитором бета-лактамаз. Это комбинированное ЛС состоит из цефалоспорина III поколения — цефоперазона и ингибитора — сульбактама. Спектр его активности более широкий из-за уменьшения частоты устой- чивости к нему грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных.

Меропенем in vitro немного активнее имипенема и эртапенема в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения, полусинтетическим пенициллинам и гентамицину. Наибольшее клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении P. aeruginosa — ÌÏÊ90 составляет 4 мг/л и ниже, а у имипенема — 8 мг/л и выше. В отношении P. aeruginosa меропенем in vitro проявляет наиболее высокую активность среди всех антибиотиков с антипсевдомонадной активностью. Эртапенем не обладает активностью против P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Acinetobacter spp., B. cepacia). В отношении Acinetobacter spp. имипенем и меропенем проявляют сходную активность, в отношении B. cepacia активен только меропенем.

Имипенем и эртапенем in vitro проявляют более высокую активность в отношении стафилококков, стрептококков и E. faecalis по сравнению с меропенемом. В отношении последнего микроорганизма значения МПК90 имипенема и эртапенема составляют 1—2 мг/л, а меропенема — 8 мг/л. Имипенем, эртапенем и меропенем проявляют высокую активность в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину (МПК90 равно соответственно 0,25; 0,5 и 1 мг/л). Оксациллинрезистентные штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим бета-лактамным антибиотикам. Карбапенемы, в отличие от цефалоспоринов, проявляют высокую активность в отношении L. monocytogenes — микроорганизма, имеющего значение в этиологии менингита у новорожденных.

Карбапенемы проявляют высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Чувствительность анаэробных бактерий к карбапенемам выше, чем к

другим антибиотикам с антианаэробным действием — цефокситину, линкомицину, а к карбапенемам и метронидазолу примерно одинакова, за исключением Peptostreptococcus spp. (более активны карбапенемы). В отношении анаэробных микроорганизмов имипенем, меропенем и эртапенем проявляют сходную активность.

Приобретенная устойчивость к карбапенемам возникает редко. Результаты длительного мониторирования показали, что резистентность бактерий к имипенему и меропенему существенно не возрастала в течение нескольких лет применения этих ЛС. В исследованиях, проведенных в России, было показано, что грамотрицательные бактерии, выделенные в отделениях интенсивной терапии наиболее чувствительны к карбапенемам среди всех антибактериальных ЛС.

Из механизмов приобретенной резистентности у некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella) наибольшее зна- чение в настоящее время имеет продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Они ограничивают активность не только пенициллинов, но и цефалоспоринов III поколения и частично цефалоспоринов IV поколения. Единственными бета-лактамными антибиотиками, стабильно сохраняющими активность в отношении этих возбудителей, являются карбапенемы.

В то же время в отделениях интенсивной терапии на фоне применения карбапенемов в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лак- тамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся S. maltophilia

и некоторые виды Flavobacterium.