Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

бактерицидность) и других функций клетки, поддерживающих ее жизнеспособность. Процесс связывания аминогликозидов с клеткой энергозависим и включает в себя связывание антибиотиков, а также формирование комплексов с мембранными структурами и респираторными хинонами, проникающими в клетку и обеспечивающими доставку мембраносвязанных аминогликозидов к рибосоме. Показано, что отсутствие в клетке респираторных хинонов коррелирует с устойчивостью к аминогликозидам (анаэробы — клостридии,

бактероиды). Предполагают, что связывание с мембранными структурами и проникновение препарата в клетку осуществляются за счет энергии аэробного метаболизма.

Резистентность

Развитие приобретенной устойчивости микроорганизмов к аминогликозидам относится к середине 70-х гг. ХХ столетия и обусловлено широким применением этих препаратов. Распространению аминогли-

козидорезистентности способствует рост числа штаммов грамотрицательных микроорганизмов с плазмидной детерминацией устойчивости к бета-лактамам (бе- та-лактамазы расширенного спектра), которые одновременно кодируют и устойчи- вость к аминогликозидам.

Основным механизмом возникновения устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация специфическими энзимами, модифицирующими эти антибиотики. Измененные таким образом аминогликозиды теряют способность связываться с рибосомами и нарушать синтез белка. Существует три класса энзимов, модифицирующих аминогликозиды: ацетилтрансферазы (ААС), адени-

лилтрансферазы (ANT) и фосфотрансферазы (APH).

Клинические штаммы энтеробактерий несут плазмиды расширенного спектра, которые могут быть ответственны за устойчивость к гентамицину, амикацину и др. Плазмиды, кодирующие устойчивость к аминогликозидам, бывают конъюгативными или неконъюгативными, локализованными в транспозонах, транслоцирующихся не только из одной плазмиды в другую, но и в бактериальную хромосому, в бактериофаг и т. д. Эта мобильность передачи может обусловливать быстрое и одновременное распространение устой- чивости к антибиотикам различных групп.

Аминогликозидомодифицирующих ферментов известно более 50. Каждый из них имеет уникальный субстратный профиль, что определяет возможность комбинаций устойчивости к различным аминогликозидам. Существует, по меньшей мере, 4 типа AAC, которые модифицируют аминогликозиды путем ацетилирования. Аденилирование вызывают не менее пяти групп ANT; фосфорилирующих энзимов (APH) насчитывается больше десяти. Действие большинства из них имеет видовую направленность.

Число аминогликозидмодифицирующих ферментов у грамположительных микроорганизмов существенно меньше. У S. aureus отмечена высокая мутационная ус-

тойчивость к аминогликозидам, возрастание которой вызвано хромосомными мутациями в процессе терапии этими антибиотиками. Высокая плазмидная или хромосомная резистентность к гентамицину описана у Streptococcus spp. Проблема устойчивости к гентамицину и другим аминогликозидам наиболее актуальна для энтерококков в связи с их исходной гентамицинрезистентностью (МПК 5— 125 мг/л).

Изменение мишени аминогликозидов (30S субъединица рибосом) интерферирует с возможностью их связывания с рибосомами и нарушения синтеза белка. Устой- чивость к стрептомицину наиболее высока, поскольку он связывается с единственным сайтом на 30S субъединице рибосом. Все другие аминогликозиды вступают во множественные связи с сайтами рибосом и высокая резистентность к препаратам наблюдается редко. Клиническое значение устойчивости данного типа незначительно.

Нарушение проницаемости клеток.

Проникновение аминогликозидов в клетки проходит в 3 стадии, включающие их ассоциации с наружной поверхностью цитоплазматической мембраны на электростатической основе. Нарушение транспортировки аминогликозидов в клетку на каждой из стадий приводит к нарушению их связывания с рибосомами и подавлению синтеза белка.

У некоторых штаммов P. aeruginosa и других грамотрицательных микроорганизмов устойчивость к аминогликозидам может быть связана с мутациями в системе цитохром респираторных хинонов или уменьшением синтеза компонентов элек- тронно-транспортной цепи.

Устойчивость к аминогликозидам формируется медленнее, чем к другим антибиотикам широкого спектра действия (например, к цефалоспоринам). Некоторые клинические штаммы микроорганизмов формируют неполную перекрестную устойчивость (стрептомицинустойчивые микобактерии туберкулеза сохраняют чувствительность к канамицину, а гентамицинустойчивые синегнойные палочки — к амикацину).

Фармакокинетика

Аминогликозиды практически не всасываются в ЖКТ. По особым показаниям (кишечные инфекции, селективная деконтаминация кишечника) внутрь назна- чают неомицин и канамицин. Время достижения пиковых концентраций в крови (Tmax) составляет 30 мин после окончания в/в инфузии и 1—1,5 ч после в/м введения. Фармакокинетика аминогликозидов среднепролонгированная, Т1/2 в крови после однократного введения составляет у взрослых 2—2,5 ч, у детей это время увеличивается (в связи с возрастной незрелостью механизмов экскреции) и может достигать у новорожденных первых дней жизни 15—18 ч, снижаясь на 21-й день после рождения до 6 ч. При традиционном введении (каждые 8 ч) терапевти- ческие концентрации аминогликозидов поддерживаются в крови в течение 8—10 ч (òàáë. 11).

Связывание белками сыворотки низкое (10—25%), увеличивается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), а при их отсутствии может достигать 70%.

При рекомендуемом в последние годы однократном введении взрослым аминогликозидов II и III поколений в/м или в/в в полной суточной дозе (гентамицин, тобрамицин — 4—5 мг/кг, амикацин — 15 мг/ кг) происходит кратковременное повыше-

Таблица 11. Максимальные (Cmax) и минимальные (Сmin) концентрации

аминогликозидов в крови при повторном применении

*Через 0,5 ч после 30 мин инфузионного введения

**Пограничное значение Cmax в крови при стандартных схемах введения, превышение которого может сопровождаться токсическими реакциями

ние уровня препаратов в сыворотке крови и возрастает площадь под фармакокинетической кривой. Это обусловливает более продолжительное действие на возбудитель высоких концентраций препарата, большее отношение Сmax/МПК и увеличе- ние времени постантибиотического эффекта (ПАЭ), составляющее 5—7 ч и более при однократном введении (при введении 3 раза в сутки продолжительность ПАЭ составляет 1—2 ч). При однократном введении аминогликозиды меньше кумулируют в корковом слое почек, т.е. их токсичность снижается без уменьшения эффективности.

Основные фармакокинетические параметры аминогликозидов представлены в

таблице 12.

Проникновение аминогликозидов в ткани

В ткани печени, почек, скелетной мускулатуре создаются высокие концентрации антибиотиков; препараты накапливаются и длительно обнаруживаются после прекращения введения в корковом слое почек.

В плевральном, перикардиальном экссудате концентрация превышает 50% от содержания в сыворотке крови; концентрация в перитонеальном экссудате при перитоните, в асцитической жидкости при циррозе печени может составлять 90%, в бронхиальном секрете — 25—50%. Проникает через плаценту.

При отсутствии воспаления аминогликозиды плохо проникают через ГЭБ. При воспалении менингеальных оболочек проницаемость ГЭБ увеличивается, и концентрация в СМЖ может составлять 20—50% от содержания в сыворотке крови.

В полиморфноядерных лейкоцитах ан-

тибиотики обнаруживаются в концентрациях, составляющих ≤ 70% от внекле-

точных концентраций.

Выведение аминогликозидов

Аминогликозиды в организме не метаболизируются и не инактивируются, они выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Скорость выведения зависит от возраста, функции почек, сопутствующей патологии. У лиц пожилого возраста, а также новорожденных, особенно у недоношенных, выведение замедляется. Почечный клиренс аминогликозидов составляет ≤ 60 мл/мин. В течение первых 1—2 дней с мочой выделяется около 40% введенной дозы. В последующие дни, по мере установления равновесия концентраций в сыворотке и тканях, экскреция с мочой возрастает и в конце ле- чения дневная доза экскретируется полностью. Концентрация аминогликозидов (кроме стрептомицина) в корковом слое почек превышает сывороточную в 100 и более раз. Их накопление в мозговом слое почек и в сосочках определяются в тканях почек в тече- ние 25 дней после окончания лечения. Высокие уровни аминогликозидов в тканях почек

благоприятны с точки зрения лечения пиелонефрита, но, с другой стороны, они являются причиной нефротоксичности.

Место в антимикробной терапии

Показания

Клиническое значение аминогликозидов определяется высокой активностью в отношении большинства аэробных грамотрицательных возбудителей. Их назначают эмпирически в виде монотерапии, но чаще в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными препаратами в зависимости от локализации процесса и предполагаемых возбудителей при:

госпитальных инфекциях разной локализации;

сепсисе;

интраабдоминальной инфекции;

послеоперационных гнойных осложнениях;

подозрении на сепсис у больных с нейтропенией;

эндокардите;

тяжелых формах пиелонефрита;

инфицированных ожогах;

септическом артрите, вызыванном грамотрицательными микроорганизмами;

после операций на костях и суставах в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, антианаэробными препаратами по показаниям;

туберкулезе: стрептомицин, канамицин (при устойчивости к стрептомицину);

опасных инфекционных заболеваниях (чуме, туляремии);

инфекциях мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (P. aeruginosa, Klebsiella spp., Citrobacter spp, Enterobacter spp.) при неэффективности других, менее токсич- ных антибиотиков.

Сочетания аминогликозидов с бета-лак- тамами могут предупреждать развитие устойчивости микробов в процессе лечения благодаря бактерицидному синергизму. В стационаре при подозрении на гентамицинрезистентность грамотрицательных бактерий вместо гентамицина и тобрамицина в составе первоначальной эмпирической терапии