Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

назначают амикацин; при подозрении на метициллинрезистентность коагулазонегативных S. epidermidis, S. aureus — ванкомицин.

При тяжелом сепсисе с бактериологически подтвержденным диагнозом (грамотрицательные бактерии) без нейтропении аминогликозиды применяют в сочетании с беталактамами (цефотаксимом, цефтриаксоном).

При инфекциях средней тяжести достаточно монотерапии аминогликозидами. Аминогликозиды не назначаются при факторах риска, способствующих проявлению токсичности этих антибиотиков.

При терапии смешанной инфекции малого таза, в зависимости от чувствительности возбудителей, аминогликозиды со- четают с антианаэробными препаратами (клиндамицином, метронидазолом)

При подтвержденной синегнойной инфекции различной локализации аминогликозиды показаны в сочетании с антисинегнойными пенициллинами (пиперациллином, пиперациллин/тазобактамом) либо цефалоспоринами III (цефтазидимом) или IV (цефепимом) поколения.

Профилактика инфекций

Аминогликозиды используют для:

профилактики инфекций у больных с нейтропенией;

профилактики и лечения микобактериоза, вызываемого M. avium intracellulare complex у больных с ВИЧ-инфекцией (липосомальная форма гентамицина).

Противопоказания и предостережения

Гиперчувствительность.

Поражения VIII пары черепных нервов, вестибулярные нарушения, расстройства слуха.

Нарушение выделительной функции по- чек.

Развитие тяжелых нейтропенических реакций — опасность передозировки.

Ступор, угнетение дыхания и др. — возможность развития комы.

Ботулизм, миастения, паркинсонизм — повышение риска развития нейромышеч- ной блокады.

Беременность — проявление ото- и нефротоксичности у плода.

Гериатрия — нефротоксичность и нейротоксичность при передозировке, а также вследствие возрастных слуховых и вестибулярных расстройств. Для предотвращения побочных реакций у пожилых следует применять аминогликозиды при постоянном контроле функций почек и регулярном аудиометриче- ском контроле.

Взаимодействия

Аминогликозиды нельзя вводить в одном шприце или инфузионной системе с другими лекарственными препаратами из-за возможной физико-химической несовместимости.

Одновременное или последовательное назначение аминогликозидов и других ЛС (всех аминогликозидов, ванкомицина и других гликопептидов, полимиксинов, амфотерицина В, фуросемида, этакриновой кислоты и др.), обладающих отоили нефротоксическими свойствами, может усиливать эти эффекты.

Одновременное назначение аминогликозидов со средствами для ингаляционного наркоза, сульфатом магния и др. может увеличивать частоту и выраженность симптомов нейро-мышечной блокады, в редких случаях наблюдаемых при лече- нии аминогликозидами.

Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и аминогликозидов может замедлять выведение последних из организма с возникновением специфических побочных эффектов.

Побочные эффекты

Основные группы побочных эффектов:

токсичность;

нефротоксичность;

нейромышечная блокада.

Аллергические реакции и местно-раз- дражающее действие (при технически правильном введении препаратов) наблюдаются редко.

Нефротоксичность — аминогликозиды избирательно концентрируются в клетках коркового слоя почек и могут вызывать структурные и функциональные изменения в проксимальных канальцах. При умеренных дозах препаратов наблюдается набухание эпителия канальцев, при высоких — острый канальцевый некроз. Электронно-микроско- пическое исследование в эксперименте показало, что эти изменения возникают уже после 2 дней лечения аминогликозидами. Энзимурия (аланинаминопептидазы) является ранним признаком нефротоксичности. Повышение уровня креатинина сыворотки служит предвестником поражения нефрона и нарушения его функции. Наблюдаются также гипокалиемия, глюкозурия, гипокальциемия, алкалоз, индуцируемые аминогликозидами. К факторам риска относятся длительное лечение высокими дозами, сочетание с другими нефротоксичными препаратами, пожилой возраст и др.

Для предупреждения нефротоксичности необходим постоянный контроль функции почек: анализы мочи (энзимурия, протеинурия), крови с определением концентрации креатинина, фармакокинети- ческий мониторинг концентраций аминогликозидов в крови. Выраженность симптомов нефротоксичности дозозависима, обычно они обратимы.

Ототоксичность — тяжелое проявление побочного действия аминогликозидов. При нормальной выделительной функции и соблюдении рекомендуемых доз, стандартной продолжительности лечения, лабораторном и инструментальном контроле развивается редко. Слуховые и вестибулярные расстройства, выражающиеся в нарушении координации движений, головокружении, атаксии, нарастающей глухоте, обусловлены проникновением аминогликозидов в перилимфу с поражением сенсорных клеток внутреннего уха и их деструктивными изменениями. Профилактику этих осложнений обеспечивают лабораторный и аудиометрический контроль, проводимый не реже 2 раз в неделю, мониторинг концентраций препаратов в крови. Аминогликозиды не следует назначать беременным, новорожденным (в связи с проникновением че-

рез плаценту и возрастной незрелостью механизмов выведения), если это не вызвано жизненными показаниями. Во время терапии аминогликозидами нельзя назначать другие ото- и нефротоксичные препараты.

Нейромышечная блокада возникает преимущественно у взрослых при введении обычных доз аминогликозидов. Проявляется дыхательной недостаточностью, вплоть до полной остановки дыхания, почечной недостаточностью, снижением уровня кальция в крови, резкой слабостью даже при коротких курсах терапии аминогликозидами. Этот эффект описан при передозировке ранних аминогликозидов (стрептомицин, канамицин), вводимых внутрибрюшинно. При лечении гентамицином синдром может развиваться на фоне недиагностированной миастении, маскируя это заболевание. Факторами риска являются одновременное применение миорелаксантов, паркинсонизм и пр.

При возникновении симптомов нейромышечной блокады показано в/в введение раствора кальция хлорида, антихолинэстеразных препаратов; при необходимости проводят реанимационные мероприятия.

Другие проявления реакций ЦНС — энцефалопатия, парестезии, общая слабость, головная боль и др.

Аллергические реакции — кожные сыпи, при парентеральном введении и местном применении (мази, аэрозоли, капли и др.) возникают редко.

Литература

1.Davis B.D. J Antimicrob Chemother. 1988;

22:1—12.

2.Nichols W.W. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 673—681; Taber H.W., Mueller J.P., Mieller P.F., et al. Microb Rev 1987;

51:431—452.

3.Anti-infective agents and their use in therapy. Seventh Edition, Edd J’Grady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. Churchill. Livingstone USA 1997. Antibiotic and Chemotherapy. 1997, 987, 165—201.

4.Mc. Cormack J.P., Jevesson P.J. A critical re-evaluation the therapeutic range of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992; 145: 320—328.

Новый класс антимикробных ЛС — кетолиды (телитромицин) — характеризуются высокой активностью против S. pneumoniae и других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность в отношении грамотрицательных бактерий сравнима с другими макролидами.

Небактериальная активность

Макролиды характеризуются не только антимикробным действием, но и небакте-

риальной активностью, дающей, прежде всего, противовоспалительный эффект. Данные особенности, наряду с активностью против C. pneumoniae è M. pneumoniaå, послужили основанием для изучения эффективности макролидов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды, линкозамиды и стрептограмины объединяются в группу MLS-антибиотиков, имею-

щих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пепти- дил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера микробной нагрузки, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).

Антимикробный эффект в отношении H. influenzae è S. pneumoniae азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации, а для остальных макролидов — от поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40—50% временного интервала между приемом доз.

Резистентность

Широкое применение макролидов обусловливает рост устойчивости среди штаммов S. pneumoniae è S. pyogenes — основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП) и острого тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (> 90%) определяется двумя механизмами: модификацией мишени их действия

(это происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14-, 15- и 16- членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB-фенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости ( > 32—64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB-устойчивость. Дан-

ный механизм резистентности характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. è Bacteroides spp.

Другой распространенный механизм устойчивости к макролидам обусловлен активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1-32 мг/л), чем в слу- чаях MLSB-фенотипа резистентности. Штаммы, обладающие М-фенотипом резистентности, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для

S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp.

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000—2001 гг. варьировала в широких пределах — от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).

Чтобы выяснить, как распространена резистентность клинических штаммов S. pneumoniae в России, в 2000—2001 гг. в различных регионах было проведено исследование ПеГАС-I. При этом штаммы были получены из мокроты (62%), ликвора (9%), содержимого синусов (8,7%), отделяемого среднего уха (6,7%), жидкости БАЛа (5,5%), крови (3,3%) и др. Согласно полу- ченным результатам, резистентность к макролидам в среднем составила 6% (эритромицин) и 5,5% (азитромицин, кларитромицин). Более настораживающие данные были получены в 1998—1999 гг. и 2000— 2001 гг. в ходе проспективного исследования резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у госпитализированных пациентов в нескольких стационарах Москвы, в частности, к эритромицину — 12,1 и 8,4%, к азитромицину — 14,3 и 7,9% соответственно. При этом преобладают механизмы устойчивости пневмококков к макролидам, обуслов-