Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

ленные активным выведением антибиотиков из бактериальных клеток (около 75%). Резистентность, вызванная изменением мишени действия макролидов, т.е. метилированием рибосом, встречалась в 25%.

Однако, несмотря на многочисленные свидетельства едва ли не повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств клинического значения этого микробиологического феномена немного.

Это объясняется следующими причинами:

в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в амбулаторных условиях, что существенно ограничивает возможности мониторинга резистентности;

инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к спонтанному излечению;

у ряда больных макролиды используются в рамках комбинированной терапии (например, вместе с бета-лактамами);

при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.

Резистентность S. pyogenes к макролидам неоднородна в пределах страны: от 0% в южном регионе до 25% в Сибири. При этом в 89,4% случаев она была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях — активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей младше 5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H. pylori.

Фармакокинетика

Для макролидов характерно быстрое всасывание в ЖКТ. Исключение составляет

эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разное влияние на всасывание макролидов из ЖКТ: биодоступность телитромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина ацетата (миокамицина) никак от нее не зависит, мидекамицина — снижается незначительно, а эритромицина основания и спирамицина — существенно.

Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от уровня рН-среды, при снижении которого увеличивается ионизация и препараты превращаются в неактивные формы; оптимальным уровнем pH для эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина является >7,5 (òàáë. 14).

Проникновение в ткани

Макролиды хорошо проникают в различ- ные ткани. Максимальное накопление наблюдаются в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой ЖКТ, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

В отличие от многих других антибиотиков, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, создавая высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значения для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, их концентрация в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфонуклеарах в десятки (а для азитромицина — в сотни) раз превышает сывороточную.

Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов, и обратный активный захват "неутилизированного" микроорганизмами препарата.

Продолжительность периода полуэлиминации отличается у различных макролидов: наибольшее Т½ в крови у азитромицина (до 96 ч), а наименьшее у эритромицина и джозамицина (1,5 ч).

Элиминация

Элиминация макролидов осуществляется печенью, почками и кишечной стенкой.

Метаболизм макролидов происходит в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства с ферментами все макролиды могут быть разделены на три группы: наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин и рокситромицин — слабым, а у азитромицина, диритромицина и спирамицина взаимодействия с ферментами печени не происходит.

Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицина, миокамицина, спирамицина) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина — 14-гидроксик- ларитромицин — характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин.

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции.

Ввиду минимальной почечной экскреции (5—10%) у больных с почечной недостаточ- ностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами ЛС.

При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Место в антимикробной терапии

Показания

Внебольничная пневмония.

Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких.

Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (язва, гастрит).

Инфекции, передаваемые половым путем.

Инфекции органов малого таза.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками.

Токсоплазмоз беременных и новорожденных.

Атипичные микобактериозы у ВИЧ-ин- фицированных.

Офтальмологические инфекции, трахома.

Острый стрептококковый тонзилофарингит.

Острый средний отит (не связанный с

H. influenzae-инфекцией).

Острый синусит.

Коклюш.

Дифтерия.

Периодонтальные инфекции.

Лепра.

Муковисцидоз.

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случа- ях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии (хронический гастрит — пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

В настоящее время непредсказуемая биодоступность и плохая переносимость оральной формы эритромицина ограничи- вают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C. trachomatis, конъюнктивита у новорож-

денных, дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы, назначают его беременным и кормящим женщинам. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с другими препаратами (бета-лактамами) — в рамках эмпири- ческой терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях оче- видны преимущества новых макролидов (кларитромицина, азитромицина). Последние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве ЛС выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H. influenzae, достигает 53—71%) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют эффективность, схожую с амоксициллином. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S. aureus è S. pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H. pylori-ассоциирован- ной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)-диссемини- рованных инфекций у ВИЧ-инфицирован- ных.

Макролиды, наряду с фторхинолонами, нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis è U. urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, является средством выбора при лече- нии токсоплазмоза (T. gondii) беременных и новорожденных. Изучается возможность применения макролидов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей C. diphtheriae. Рокситромицин применяется с целью профилактики бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов. Азитромицин применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), малярии P. falciparum, P. vivax в эндемиче- ских очагах, а также с целью санации носителей N. meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+-лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Спирамицин применяют для профилактики инфицирования плода T. gondii, а также назначают лицам, контактирующим с больным менингококковым менингитом.

Противопоказания

Абсолютные (риск/эффект): гиперчувствительность немедленного типа; беременность (кларитромицин).

Относительные (риск/эффект): беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин); грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин); тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин).

Особенности применения

Беременность и кормление грудью

ЛС, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джозамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью влияния ряда ЛС на новорожденных.

Возраст до 18 лет

Макролиды с успехом могут применяться у детей до 16-летнего возраста. Исключе- ния: до сих пор не исследованы безопасность и эффективность для детей до 6 мес кларитромицина и суспензии азитромицина, для лиц до 16 лет — таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима дозирования макролидов, несмотря на увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности — клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин. Макролиды следует с осторожностью применять при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Астемизол, терфенадин.

Линкозамиды, хлорамфеникол. Повышение сывороточной концентра-

ции, возможность токсического эффекта (кроме 16-членных макролидов):

ксантины (исключая диффилин);

карбамазепин;

циклоспорин;

вальпроевая кислота;

непрямые антикоагулянты.

Основной причиной ограничения приме-

нения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующихся с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения ЛС (тяжелая печеноч- ная и почечная недостаточность).

Влияние на степень всасывания азитромицина оказывают магний или алюминий, содержащиеся в антацидах.

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация бета-лактамов, рифампицина с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для действия на атипичные возбудители, в отношении которых неэффективны бе- та-лактамы.

Ввиду идентичности механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый совместно с кларитромицином в схемы терапии инфекций, вызванных Mycobacterium spp. è Legionella spp., ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.